The Interplay of Somatic Mutation Profiles and Germline Variations in Breast Cancer
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Science |
Master's thesis
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
2025-02-21
Department
Major/Subject
Bioinformatics and Digital Health
Mcode
Degree programme
Master's Programme in Life Science Technologies
Language
en
Pages
54
Series
Abstract
Mutational signatures in cancer reflect somatic mutational processes active throughout an individual’s lifetime and provide insights into cancer etiology. While some signatures are well-characterized, arising from environmental and endogenous processes, many remain poorly characterized and new signatures are frequently identified. Germline genetic factors, such as polygenic risk scores (PRS) combining genetic effects across the genome, impact cancer predisposition, but their role in shaping somatic mutational profiles remains largely unexplored. Understanding the interplay between germline predispositions and somatic mutational processes could provide new insights into cancer development. This thesis explores the relationship between somatic mutational profiles and PRSs. Using data of 218 breast cancer patients of Finnish ancestry provided by the iCAN flagship project, we evaluated the associations between somatic mutational signatures and PRS for breast cancer and 30 common blood biomarkers by using Spearman’s correlation and beta regression. Mutational signature profiles of single base substitutions (SBS) were constructed from tumor whole-exome sequencing data and PRSs were computed in previous publications. We observed in total of 20 associations (pSyövän mutaatiosignatuurit kuvaavat somaattisia mutaatioprosesseja, jotka ovat olleet aktiivisia yksilön elämän aikana. Vaikka osa näistä signatuureista ja niiden endo- tai eksogeenisista taustatekijöistä tunnetaankin hyvin, monien alkuperä on jäänyt pimentoon. Ituradan geenivarianttien on havaittu olevan yhteydessä myös somaattisten mutaatioiden syntyyn, mutta tämä yhteys ei ole vielä kovin hyvin tunnettu. Tätä yhteyttä lisää tutkimalla voisimme lisätä ymmärrystämme syövän synnystä ja kehittymisestä. Tässä diplomityössä tutkimme lisää tätä yhteyttä löytääksemme assosiaatioita mutaatiosignatuurien ja ituradan geneettisten varianttien välille käyttämällä polygeenisia riskisummia (PRS) jotka summaavat ituradan geneettisten varianttien yhteisvaikutuksen. Tutkimme mutaatiosignatuurien ja rintasyövän PRS:n sekä 30 yleisen veren biomarkkerin PRS:ien välisiä assosiaatioita korrelaatioiden ja beta-regression avulla, käyttäen iCAN-lippulaivahankkeen dataa 218 suomalaisesta rintasyöpäpotilaasta. Mutaatiosignatuurit määritettiin tuumorien eksomisekvensointi-datasta, ja PRS:t olivat aiemmissa tutkimuksissa määritettyjä. Havaitsimme kokonaisuudessaan 20 assosiaatiota (p<0.05) mutaatiosignatuuritasojen ja PRS:ien välillä. Esimerkiksi, havaitsimme reumafaktorin PRS:n ja signatuurin 13 (p=0.002) sekä apolipoproteiini A:n ja signatuurin 3 (p=0.006) välillä käänteisen yhteyden. Positiivinen yhteys havaittiin muun muassa konjugoituneen bilirubiinin PRS:n ja signatuurin 30 välillä (p=0.012). Lisäksi havaitsimme useita jo aiemmissa tutkimuksissa ilman genetiikkaa määriteltyjä yhteyksiä, kuten käänteisen yhteyden apolipoproteiini-B:n PRS:n ja signatuurin 13 välillä. Nämä assosiaatiot eivät kuitenkaan säilyneet merkittävinä monitestauskorjauksen jälkeen. Tämän analyysin avulla löysimme uusia yhteyksiä ituradan geneettisten varianttien ja somaattisten mutaatiosignatuurien välille rintasyövissä. Nämä löydökset auttavat meitä ymmärtämään syövän kehittymistä, ja niitä lisää tutkimalla voimme vahvistaa ymmärrystämme aihealueesta. Parhaimmillaan tämä voisi johtaa uusien rintasyövän juuritekijöiden löytymiseen tai jopa uusien hoitomuotojen kehittämiseen.Description
Supervisor
Lähdesmäki, HarriThesis advisor
Mars, NinaKeywords
breast cancer, mutational signature, polygenic risk score, rintasyöpä, mutaatiosignatuuri, polygeeninen riskisumma