Substrate Controlled Synthesis of 1,2-Amino Alcohols

Thumbnail Image

Files

isbn9789526053707.pdf (2.53 MB)

URL

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

School of Chemical Technology | Doctoral thesis (article-based) | Defence date: 2013-11-16
Checking the digitized thesis and permission for publishing
Instructions for the author
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Authors

Date

2013

Department

Kemian laitos
Department of Chemistry

Major/Subject

Mcode

Degree programme

Language

en

Pages

83 + app. 77

Series

Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS, 159/2013

Abstract

1,2-Amino alcohols are a very common structural motif in a range of natural products. These 1,2-amino alcohol containing compounds range from important physiological constituents of human body, like the hormone epinephrine and the amino acid serine, to peculiar secondary metabolites, like amaminol and calyculin, encountered in deep sea creatures. Consequently these molecules display a range of interesting biological responses. This fact has spawned plethora of pharmaceuticals sporting the said moiety intended for treating conditions from asthma to HIV. Given the importance of the 1,2-amino alcohol motif the synthetic methods to access them are well developed. This thesis aims to give an overview of possible synthetic strategies in the context of substrate controlled, eg. diastereoselective, synthesis with the emphasis on amino acid derived starting materials. In substrate controlled synthesis the fate of the forming stereocenters is controlled by the existing stereocenters in the molecule as opposed to enantioselective synthesis where chiral information is brought to achiral substrate by the action of an external source of chirality such as chiral catalyst. These strategies include additions to reagents to amino acid derived aldehydes, additions to amino acid derived ketones and oxidation of allyl amine. The total syntheses of 1-deoxyaltronojirimycin and trans-3- hydroxypipecolic acid described here demonstrate the first strategy. It is also important to open up hitherto inaccessible portions of chemical space, that is develop new synthetic methods to hard-to-prepare compounds. Described herein is the synthesis of pentasubstituted 3-oxo-pyrrolidines via a palladium catalyzed diastereoselective allylative formal 5-endo-trig heterocyclization of in situ generated enones. The pyrrolidinones could also be further reduced in situ to the corresponding 1,2-amino alcohols or reacted with organometallic reagents to obtain pyrrolidinols with two consecutive quaternary stereocenters. These demonstrate the second strategy. The cyclization mechanism was shown to be complex and not to conform to any known reaction mechanism. The cursory mechanistic studies in this thesis suggest an interrupted Nazarov reaction to be the most likely reaction mode. Amine additives were shown to affect the reaction mechanism in peculiar way and a plausible mechanistic proposal to account for their effect is given.

1,2-Aminoalkoholit ovat erittäin yleinen rakenneosa, joka löytyy monenlaisista luonnonaineista aina ihmisen elintoiminnoille tärkeistä yhdisteisä kuten hormoni epinefriini tai aminohappo seriini, erikoisiin syvänmeren eliöissä esiintyviin aineenvaihduntatuotteisiin kuten amaminoli tai calyculiini. Täten ei ole ihme, että tämän yhdisteluokan molekyyleilla esiintyy monenlaisia biologisia vasteita, joita on hyödynnetty monissa lääkeaineissa aina astman hoidosta HI-virusta vastaan taisteluun. 1,2-Aminoalkoholiosasen tärkeydestä johtuen synteesitekniikat sen valmistamiseksi ovat pitkälle kehittyneitä. Yhtenä tämän väitöskirjan tavoitteista on antaa yleiskuva 1,2- aminoalkoholien synteesistrategioista diastereoselektiivisen synteesin puitteissa keskittyen erityisesti aminohapoista johdettuihin lähtöaineisiin. Diastereoselektiivisessa eli substraattikontrolloidussa synteesissä molekyylissa jo olevia stereokeskuksia käytetään ohjaamaan syntyvien stereokeskuksien stereokemiaa. Enantioselektiivisessa synteesissä taas kiraalinen informaatio tuodaan jostain erillisestä lähteestä kuten katalyytista akiraaliseen substraattiin. Väitöskirjassa käsitellyt strategiat ovat additiot aminohapoista johdettuihin aldehydeihin, additiot aminohapoista johdettuihin ketoneihin sekä allyyliamiinien hapetus. Näistä ensimmäistä strategiaa edustavat väitöskirjassa esitetyt 1-deoksialtronojirimysiinin ja 3-hydroksipipekolihapon kokonaissynteesit. Tässä väitöskirjassa esitetään in situ muodostettujen enonien palladiumkatalysoitu diastereoselektiivinen allyloiva 5-endo-trig hetorosyklisointi joka johtaa pentasubstituoituihin 3-okso-pyrrolidiineihin. Pyrrolidinonit voitiin edelleen pelkistää in situ vastaaviksi 1,2- aminoalkoholeiksi tai antaa reagoida organometallireagenssien kanssa, jolloin syntyi kaksi peräkkäistä stereokeskusta omaavia pyrrolidinoleja. Tämä menetelmä edustaa toista väitöskirjassa käsiteltyä synteesistrategiaa. Syklisointimekanismin näytettiin olevan monimutkainen ja ennennäkemätön. Alustavien mekanististen tutkimusten perusteella eräänlainen keskeytetty Nazarov-reaktio vastaa parhaiten kokeellista dataa. Amiinilisäaineiden osoitettiin vaikuttavan reaktiomekanismiin erikoisella tavalla ja mahdollinen reaktiomekanismi, joka selittää tämän vaikutuksen on esitetty.

Description

Supervising professor

Koskinen, Ari, Prof., Aalto University, Department of Chemistry, Finland

Thesis advisor

Koskinen, Ari, Prof., Aalto University, Department of Chemistry, Finland

Keywords

amino alcohols, amino acids, palladium catalysis, diastereoselective synthesis, total synthesis, aminoalkoholit, aminohapot, palladiumkatalyysi, diastereoselektiivinen syntheesi, kokonaissynteesi

Other note

Parts

  • [Publication 1]: Karjalainen, O. K.; Koskinen, A. M. P. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4321-4326.
  • [Publication 2]: Karjalainen, O. K.; Koskinen, A. M. P. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1231-1236.
  • [Publication 3]: Karjalainen, O. K.; Koskinen, A. M. P. Synlett 2013, Submitted manuscript.
  • [Publication 4]: Karjalainen, O. K.; Nieger, M.; Koskinen, A. M. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2551-2554.

Citation

Permanent link to this item

https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-60-5370-7

Collections

[diss] Kemian tekniikan korkeakoulu / CHEM