Investigating the Iimpact of CYP2D6 on health through genetic analysis
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Science |
Master's thesis
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
Department
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
50
Series
Abstract
Drug efficacy and safety vary considerably between individuals, posing a major challenge for personalized medicine. One important contributor to this variability is genetic variation in drug metabolism, particularly through the cytochrome P450 family of enzymes. Among these, CYP2D6 is especially relevant, as it metabolizes approximately 25% of commonly prescribed drugs, including antidepressants, antipsychotics, beta blockers, and opioids. The gene displays a high degree of polymorphism, with over 100 known functional haplotypes (star alleles) and several structural variants, contributing to diverse metabolizer phenotypes including poor, intermediate, normal, and ultrarapid metabolizers. While CYP2D6 genetic variation is well known to influence drug efficacy and safety, its broader impact on general health outcomes remains understudied. This thesis characterizes CYP2D6 genetic variation and its associations with health outcomes in the Finnish population using longitudinal health data from 520,210 individuals in the FinnGen study. CYP2D6 genetic variation was captured by (i) calling star alleles based on publicly available haplotype tables, and (ii) imputing deletions and duplications against an externally validated imputation panel. Phenome-wide associations were estimated between CYP2D6 genetic variation and 2,497 disease and drug-related phenotypes. The CYP2D6 star allele frequency distribution in FinnGen aligned well with previous research. However, no statistically significant associations were observed between CYP2D6 genetic variation and longitudinal health outcomes after correction for multiple testing. This likely reflects CYP2D6’s primary role in drug metabolism rather than direct or indirect disease risk. Nevertheless, this study demonstrates the feasibility of imputing pharmacogenomic variation at biobank scale and linking it to comprehensive longitudinal health records. In conclusion, this study offers a proof of concept for scaling up pharmacogenomic studies. The methodology can readily be extended to other pharmacogenes, ancestries, and diverse phenotyping frameworks.Lääkkeiden teho ja turvallisuus vaihtelevat huomattavasti yksilöiden välillä, mikä asettaa merkittäviä haasteita yksilöllistetylle terveydenhoidolle. Yksi keskeisistä syistä tähän on geneettinen vaihtelu lääkkeiden aineenvaihdunnassa, erityisesti sytokromi P450 -entsyymien kautta. Näistä CYP2D6-geeni on erityisen merkittävä, koska se metaboloi noin 25% yleisesti määrätyistä lääkkeistä, mukaan lukien useat masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet, beetasalpaajat ja opioidit. CYP2D6-geenissä esiintyy runsaasti polymorfismia. Sillä on yli 100 tunnettua toiminnallista haplotyyppiä eli tähtialleelia (star allele) sekä useita rakenteellisia variantteja. Nämä johtavat vaihteleviin metaboloijafenotyyppiin (metabolizer phenotype) kuten heikkoihin, keskitasoisiin, normaaleihin ja erittäin nopeisiin metaboloijiin. Vaikka CYP2D6:n geneettisen vaihtelun tiedetään vaikuttavan lääkkeiden tehoon ja turvallisuuteen, sen laajempaa vaikutusta yleiseen terveyteen ei ole vielä kattavasti tutkittu. Tässä diplomityössä tutkitaan CYP2D6:n geneettistä variaatiota ja sen yhteyksiä terveyteen suomalaisessa väestössä hyödyntäen 520 210 henkilön tietoja FinnGentutkimuksesta. CYP2D6:n geneettinen vaihtelu määritettiin (i) tähtialleelien tunnistamisella julkisesti saatavilla olevien haplotyyppitaulukoiden perusteella ja (ii) deleetioden ja duplikaatioiden imputoinnilla ulkoisesti validoitua imputointipaneelia vasten. Työssä arvioitiin fenomin laajuisia assosiaatioita (phenome-wide associations) CYP2D6:n geneettisen variaation ja 2497 sairauksiin ja lääkkeisiin liittyvien fenotyyppien välillä. FinnGen-aineiston CYP2D6-alleelien frekvenssijakauma vastasi hyvin aiempaa tutkimustietoa. Tilastollisestimerkitseviä yhteyksiä CYP2D6:n geneettisen vaihtelun ja terveysvaikutusten välillä ei kuitenkaan havaittu monivertailukorjauksen (correction for multiple testing) jälkeen. Tämä todennäköisesti kuvastaa CYP2D6:n ensisijaista roolia lääkeaineiden aineenvaihdunnassa ennemmin kuin suoraa tai epäsuoraa tautiriskiä. Tutkimus kuitenkin osoittaa farmakogeneettisen vaihtelun imputoinnin mahdollisuuden biopankkitasolla ja sen yhdistämisen kattaviin pitkittäisiin terveystietoihin. Yhteenvetona tutkimus tarjoaa konseptin farmakogeneettisten tutkimusten laajentamisesta. Menetelmää voidaan helposti soveltaa myös muihin farmakogeeneihin, eri väestöryhmiin ja monipuolisiin fenotyyppijärjestelmiin.Description
Supervisor
Rousu, JuhoThesis advisor
Ripatti, SamuliVaura, Felix