Genetic risk discovery in Raynaud's syndrome through computational genomics
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Science |
Master's thesis
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
Department
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
56
Series
Abstract
Raynaud's syndrome (RS) is a vascular disorder characterized by episodic vasoconstriction, most often affecting the fingers and toes, typically triggered by cold or emotional stress. While environmental and clinical risk factors are known, the genetic basis remains incompletely understood. This thesis aimed to identify genetic and biological risk factors for RS by performing a genome-wide association study (GWAS) using the latest FinnGen release 13 data, followed by a large-scale meta-analysis across eight cohorts. Downstream analyses, such as fine-mapping and expression quantitative trait locus (eQTL) analyses, were conducted to refine and functionally annotate significant associations. The meta-analysis, comprising 17,793 cases and 1,850,553 controls, represents the largest meta-analysis of RS conducted to date. It identified 14 genome-wide significant loci, nine of which were novel. The strongest association was observed near ADRA2A, reinforcing prior evidence for the role of adrenergic signaling in RS pathophysiology. Additional notable loci included IRX1, C6orf15/HLA, NOS3, ADRA1B, and SH2B3, suggesting potential roles in vascular tone regulation, immune mechanisms, and tissue development. Sex-specific analyses revealed distinct lead variants near ADRA2A in males and females. Fine-mapping pointed small credible sets at ADRA2A, while broader credible sets at IRX1 indicated greater uncertainty. eQTL analyses linked several lead variants to gene expression changes in tibial artery and skeletal muscle, tissues relevant to RS pathophysiology.Raynaud'n tauti on verisuonisairaus, jolle on ominaista kohtauksittainen sormien ja varpaiden pienten verisuonien liiallinen supistuminen, jonka useimmiten laukaisee kylmäaltistus tai emotionaalinen stressi. Vaikka taudin ympäristölliset ja kliiniset riskitekijät tunnetaan, sen geneettinen perusta ei ole täysin selvillä. Tämän diplomityön tavoitteena oli tunnistaa Raynaud'n taudin geneettisiä ja biologisia riskitekijöitä. Työssä hyödynnettiin uusinta FinnGen R13 -aineistoa genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWAS) avulla, ja tulokset yhdistettiin laajaan meta-analyysiin seitsemän muun tutkimusaineiston kanssa. Jatkoanalyyseinä suoritettiin kausaalien varianttien hienokartoitus (fine-mapping) ja geeniekspressioon liittyvät kvantitatiiviset lokusanalyysit (eQTL) merkittävien assosiaatioiden tarkentamiseksi ja toiminnallisten merkitysten ymmärtämiseksi. Meta-analyysi, johon sisältyi 17 793 tapausta ja 1 850 553 verrokkia, on tähän mennessä suurin Raynaud'n tautia koskeva meta-analyysi. Se tunnisti 14 genominlaajuisesti merkittävää lokusta, joista yhdeksän oli uusia löydöksiä. Vahvin assosiaatio havaittiin lähellä ADRA2A-geeniä, vahvistaen aiempia tutkimustuloksia adrenergisen signaalijärjestelmän merkityksestä taudissa. Muita merkittäviä lokuksia olivat IRX1, C6orf15/HLA, NOS3, ADRA1B ja SH2B3, viitaten mahdollisiin yhteyksiin vaskulaarisen tonuksen säätelyssä, immuunimekanismeissa ja kudosten kehityksessä. Miesten ja naisten väliset analyysit paljastivat eroavaisuuksia ADRA2A-geenin johtovarienttien osalta. Hienokartoitus osoitti pienen uskottavan joukon (credible sets) mahdollisia kausaaleja variantteja ADRA2A-geenille, kun taas IRX1-geenin laajempi uskottava joukko kuvasti suurempaa epävarmuutta kausaalia varianttia kohtaan. eQTL-analyysit yhdistivät useita johtovariantteja geeniekspressiomuutoksiin säärivaltimossa ja luustolihaksessa, jotka ovat olennaisia kudoksia Raynaud'n taudissa.Description
Supervisor
Palva, MatiasThesis advisor
Ollila, HannaBroberg, Martin