Functional and structural MRI insight for target selection of multi-locus TMS-based treatment in major depressive disorder

Abstract

Major Depressive Disorder (MDD) is a prevalent psychiatric condition characterized by persistent low and depressed mood, loss of pleasure and interest, i.e., anhedonia, and suicidal ideation. Despite decades of extensive research, the underlying neurobiological mechanisms of depression remain only partially understood. The current evidence suggests that depression arises from disruptions within and between large-scale brain networks. This bachelor’s thesis is a literature review, examining depression and its treatment from the perspective of brain network theory, neuroimaging insight, and the potential of brain stimulation methods in the future. The neuroimaging methods discussed in this thesis include functional magnetic resonance imaging (fMRI) and diffusion tensor imaging (DTI), while the stimulation methods focus on transcranial magnetic stimulation (TMS) and its novel, more advanced form, multi-locus TMS.

This thesis explores the utilization of functional and structural MRI (fMRI, DTI) to guide the targeting of multi-locus TMS in depression treatment. In addition, lesion-based approaches, symptom-specific neural circuits, and factors that may explain the variable treatment outcomes of current TMS protocols are discussed. The boarder purpose is to deepen the comprehension of the neural mechanisms underlying depression and the principles of TMS and multi-locus TMS, as well as to identify factors that could improve the precision and efficacy of future treatments.

Modern neuroscience builds on insights yielded from neuroimaging and non-invasive brain stimulation methods. Based on these techniques, psychiatric disorders, such as depression, are increasingly understood as network-level diseases, characterized by altered communication among illness-related brain regions. Depressed individuals present abnormalities within single regions, large-scale networks, and the connections between them, involving both structural and functional changes. Particularly important structures include several regions of the prefrontal cortex and the anterior cingulate cortex. The disorder is conceptualized as an imbalance between hypoactive prefrontal cortex and hyperactive limbic and subcortical structures. This thesis demonstrated that each disrupted brain region can be linked to a large-scale network, which can further be associated with specific symptoms in depression.

While antidepressant medication remains the first-line treatment for MDD, yet at least one third of patients fail to respond adequately even after multiple trials. These patients are diagnosed with treatment-resistant depression, for which treatment alternatives traditionally include psychotherapy and electroconvulsive therapy. The limitations of existing methods, combined with the increasing influence of network-based models of depression, have established brain stimulation methods, especially TMS, as important alternatives for patients who respond poorly to medication. As a non-invasive method, TMS is generally safe, but its antidepressant efficacy varies widely. With standard protocols, clinical success is often modest. Findings explain this to partly result from the largely standardized stimulation parameters, which do not account for individual differences in brain anatomy or network organization. Furthermore, conventional TMS can stimulate only one cortical target at a time, although modern network-based theories highlight disruptions across multiple regions.

To overcome these limitations, improve treatment response, and meet the demands of the current mental health crisis, multi-locus TMS has been developed. Even though some challenges remain and multi-locus TMS is still under development, based on literature, it clearly has the potential to transform the future treatment of psychiatric disorders, including depression. This method enables precise and dynamic control of the induced electric field by utilizing multiple coils, allowing more accurate targeting and the simultaneous stimulation of several brain regions. As such, it aligns with both the network-level basis of MDD and the aims of modern neuroscience, including the development of personalized treatment alternatives. For targeting to be sufficiently precise and individualized, multi-locus TMS must be integrated with neuroimaging methods that provide information about brain structure and connectivity. In the future, it may be possible to combine more than one complementary neuroimaging method to assist in targeting multi-locus TMS-based treatment in MDD.

Masennus on yleinen psykiatrinen häiriö, jolle on ominaisimmat oireet ovat pitkäkestoinen matala ja masentunut mieliala, mielihyvän ja mielenkiinnon puute eli anhedonia ja itsetuhoiset ajatukset. Vaikka masennusta on tutkittu laajalti vuosikymmenien ajan, ovat sairauden taustalla olevat neurobiologiset mekanismit edelleen osittain epäselviä. Nykykäsityksen mukaan masennus johtuu aivoverkostojen tasolla ilmenevistä häiriöistä. Tämä kandidaatintyö on kirjallisuustutkimus, joka käsittelee masennusta ja sen hoitoa neuroverkkoteorian, aivokuvantamismenetelmien antaman tiedon sekä aivostimulaatiomenetelmien tulevaisuuden näkökulmasta. Aivokuvantamismenetelmistä tarkastellaan toiminnallista magneettikuvantamista (fMRI) ja diffuusiotensorikuvantamista (DTI), ja aivostimulaatiomenetelmistä keskitytään transkraniaaliseen magneettistimulaatioon (TMS) ja sen uuteen, kehittyneempään versioon, multi-locus TMS-menetelmäään.

Työssä tarkastellaan toiminnallisen ja rakenteellisen magneettikuvantamisen (fMRI, DTI) käyttöä multi-locus TMS-menetelmän kohdentamisessa masennuksen hoidossa, mutta lisäksi käsitellään aivovaurioihin perustuvia lähestymistapoja, oirekohtaisia neuroverkkoja sekä tekijöitä, jotka selittävät nykyisen TMS-hoidon vaihtelevia tuloksia. Tarkoituksena on syventää ymmärrystä masennuksen sekä TMS- ja multi-locus TMS-menetelmän mekanismeista ja tunnistaa tekijöitä, jotka voivat parantaa masennuksen hoidon tarkkuutta ja tehokkuutta tulevaisuudessa.

Moderni neurotiede rakentuu neurokuvantamismenetelmien sekä aivojen ei-invasiivisten stimulaatiomenetelmien antaman tiedon ympärille. Näiden menetelmien perusteella psykiatriset sairaudet, kuten masennus, ymmärretään nykyään hermoverkkosairauksina, joissa sairauteen yhdistettyjen aivoalueiden yhteistoiminta on häiriintynyt. Masennuksen syntymekanismeihin liittyy sekä yksittäisten aivoalueiden, laajempien neuroverkkojen että niiden välisten yhteyksien muutoksia, jotka voivat olla sekä rakenteellisia että toiminnallisia. Masennukselle erityisen keskeisiä rakenteita ovat useat etuotsalohkon alueet ja pihtipoimun etuosa. Häiriön käsitetään johtuvan epätasapainosta hypoaktiivisen etuotsalohkon sekä hyperaktiivisten syvempien ja limbisten aivorakenteiden välillä. Työ osoitti, että masennuksessa häiriintyneet aivoalueet voidaan kukin linkittää osaksi jotakin laajempaa neuroverkkoa, jotka toisaalta voidaan edelleen liittää tiettyihin masennukselle tyypillisiin oireisiin.

Masennuksen primäärihoito on edelleen masennuslääkitys, mutta vähintään kolmasosa potilaista ei reagoi riittävän tehokkaasti useisiin lääkehoitokokeiluihin. Tällöin puhutaan hoitoresistentistä masennuksesta, johon hoitovaihtoehtoina ovat perinteisesti olleet psykoterapia ja sähköhoito. Olemassa olevien menetelmien rajoitteiden sekä masennuksen neuroverkkoteorian vakiintumisen takia erilaiset aivostimulaatiomenetelmät, erityisesti TMS, ovat vakiintuneet hoitovaihto-ehdoiksi erityisesti lääkehoitoon tehottomasti reagoiville masennuspotilaille. Ei-invasiivisena menetelmänä TMS-hoito on yleisesti turvallinen, mutta sen tehokkuus masennuksen hoidossa vaihtelee. Hoidon nykyisellä toteutuksella kliininen vaste jää usein keskinkertaiseksi. Tutkimusten perusteella tämä johtuu osittain siitä, että menetelmä perustuu standardoituihin stimulaatioparametreihin, jotka eivät huomioi yksilöllisiä eroja potilaiden aivoanatomian ja neuroverkkojen yhteyksien välillä. Lisäksi nykymuotoista TMS-hoitoa pystytään kohdentamaan vain yhteen aivoalueeseen kerrallaan, vaikka masennuksessa häiriintyneitä alueita on useampi kuin yksi.

Tämänhetkisen TMS-menetelmän rajoitteiden ratkaisemiseksi, hoitovasteen tehostamiseksi ja toisaalta meneillään olevan mielenterveyskriisin taltuttamiseksi on kehitetty multi-locus TMS. Vaikka multi-locus TMS-menetelmän tulevaisuuteen liittyy vielä ratkaisemattomia haasteita ja menetelmä on vasta kehitysvaiheessa, on kirjallisuuden perusteella selvää, että sillä on mahdollisuus mullistaa psykiatristen häiriöiden, kuten masennuksen, hoito tulevaisuudessa. Menetelmä mahdollistaa sähköisen kentän tarkan ja dynaamisen ohjauksen useiden kelojen avulla ja tarjoaa paremman kohdennus-tarkkuuden ja mahdollisuuden useamman aivoalueen samanaikaiseen stimulointiin. Menetelmä on siten paremmin linjassa sekä masennuksen neuroverkkoteorian että modernin neurotieteen tavoitteiden, kuten personoitujen hoitomuotojen kehittämisen, kanssa. Jotta kohdennus olisi riittävän tarkkaa ja individualisoitua, multi-locus TMS on integroitava toimimaan yhdessä neurokuvantamismenetelmien, kuten fMRI tai DTI, kanssa, jotka antavat potilaskohtaista tietoa aivoista ja sen verkoista. Tulevaisuudessa mahdollista voi olla myös useamman kuin yhden, toistaan täydentävän kuvantamismenetelmän yhdistäminen multi-locus TMS-menetelmän kohdentamiseksi masennuksen hoidossa.