Metagenomic analyses of the human gut microbiome reveal connections to the immune system
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Science |
Doctoral thesis (article-based)
| Defence date: 2017-03-24
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
2017
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
84 + app. 70
Series
Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS, 35/2017
Abstract
Mounting evidence shows that the gut microbiome has an important role in human health. This thesis utilizes metagenomic sequencing data to examine the role of the gut microbiota in human health, specifically in juvenile autoimmune disorders such as type 1 diabetes (T1D). Numerous studies suggest that the intestinal microbes contribute to many immunological disorders and other conditions such as obesity. According to the hygiene hypothesis, lack of certain microbial exposures are central in development of autoimmunity in early childhood. However, a clear distinction between beneficial and harmful bacteria as well as mechanistic understanding of how the microbiome leads to aberrations in immune development are lacking. We aimed to elucidate the mechanisms behind the hygiene hypothesis by studying the gut microbiome of infants at risk for autoimmune disorders in Northern Europe. We also investigated the gut microbiome of 1135 healthy Dutch adults for connections with various intrinsic and extrinsic factors, and conducted a fecal microbial transplantation study in active Crohn's disease (CD). We used whole metagenome shotgun (WMS) and 16S rRNA gene sequencing, and computational analysis methods to taxonomically and functionally profile the gut microbial communities in three separate cohorts. By investigating the gut microbiome of 294 infants from Finland, Estonia and Russian Karelia, we characterized the developing infant gut microbiome and identified the immunogenicity of lipopolysaccharide (LPS) produced by Bacteroides species as a novel factor contributing to the higher incidence of T1D in Finland and Estonia compared to Russian Karelia. LPS derived from Bacteroides dorei, a species that has been previously linked to T1D pathogenesis, harbored tetra- and penta-acylated LPS structures which failed to induce immune stimulation in human cells and inhibited immune stimulation and endotoxin tolerance by Escherichia coli-derived LPS. We also found that recurrent antibiotic treatments lead to decrease in microbial diversity and increase in antibiotic resistance genes. Using WMS sequencing data from healthy adults, we identified chromogranin A as a novel biomarker for gut health. By investigating the gut microbiome of 19 CD patients before and after colonoscopic fecal microbial transplantation (FMT), we concluded that the FMT was safe and resulted in a shift towards the donor microbiota. This thesis contributes to novel functional and mechanistic understanding of the human gut microbiome in infancy and adulthood, health and disease. I provide new computational methodologies for analysing microbiome on strain level and connecting its functionalities with human health. The findings of this thesis pave way towards therapeutic interventions modifying the gut microbiome to prevent immune mediated and other disorders in humans.Useat tutkimukset ovat osoittaneet ihmisen suolistomikrobiston terveysvaikutukset. Tässä väitöskirjassa tutkittiin suolistomikrobiston yhteyttä terveyteen käyttäen moderneja DNA-sekvensointiin perustuvia menetelmiä, keskittyen erityisesti varhaislapsuuden autoimmuuni- sairauksiin kuten tyypin 1 diabetekseen (T1D). Hygieniahypoteesin mukaan vähäinen altistus ympäristön mikrobeille varhaislapsuudessa voi johtaa häiriöihin immuunijärjestelmän kehityksessä. Aikaisempien tutkimusten perusteella suolistobakteerit ovatkin tärkeässä roolissa monissa immuunijärjestelmän häiriöissä, mutta useat tekijät kuten jako hyödyllisiin ja haitallisiin bakteereihin sekä mekanismit joilla nämä vaikutukset välittyvät ovat edelleen epäselviä. Tarkastelimme hygieniahypoteesin takana olevia mekanismeja tutkimalla varhaislapsuuden suolistomikrobistoa T1D-altistuneilla lapsilla. Selvitimme myös suolistomikrobiston yhteyksiä luontaisiin ja ulkoisiin tekijöihin 1135:n terveen alankomaalaisen aikuisen aineistolla, sekä suoritimme ulosteensiirtotutkimuksen Crohnin tautia sairastavilla potilailla. Analysoimme keräämämme ulostenäytteet käyttäen ns. metagenomin sekvensointia ja 16S rRNA geenin sekvensointia, sekä laskennallisia työkaluja. Näiden avulla karakterisoimme ulostenäytteet sekä niiden bakteeritaksonomioiden että bakteerien metabolisten ominaisuuksien osalta. Tutkimalla 294 lapselta Suomessa, Virossa sekä Venäjän Karjalassa kerättyjä ulostenäytteitä määritimme tyypillisiä tekijöitä varhaislapsuuden suolistoflooran kehityksestä ja tunnistimme Bacteroides-lajien tuottaman lipopolysakkaridin (LPS) erityispiirteet tekijäksi, joka altistaa suomalais- ja virolaislapsia diabetekselle. Bacteroides dorei, joka on aiemmin yhdistetty diabeteksen puhkeamiseen, tuotti immuunijärjestelmälle näkymätöntä LPS:a, joka ei kokeissa aktivoinut valkosoluja ja pystyi myös hiljentämään kolibakteerin LPS:n vaikutuksia sekä endotoksiinitoleranssia. Näytimme myös mm. että varhaislapsuden antibioottikuurit johtavat köyhtyneeseen suolistofloraan ja lisäävät antibioottivastustuskykyä välittävien geenien määrää. Lisäksi löysimme uuden suoliston terveydestä kertovan biomarkkerin, kromograniini A, terveiden alankomaalaisten aineistosta. Lisäksi suoritimme ulosteensiirron 19 Chronin tautia sairastaneelle potilaalle ja totesimme että operaatio on paitsi turvallinen, se johtaa muuntuneeseen suolistomikrobistoon, joka muistuttaa luovuttajan mikrobistoa. Tämä väitöskirja sisältää uutta toiminnallista ja mekanistista tietoa siitä kuinka suolistobakteerit vaikuttavat terveyteen lapsuudessa ja aikuisuudessa. Osoitimme että DNA-sekvensointiaineistojen laskennallisilla analyyseillä voidaan saada yksityiskohtaista tietoa bakteerien vaikutuksista terveyteen. Tämän väitöskirja osoittaa tietä uusille mikrobistoa muokkaaville terapiamuodoille, joilla voitaneen tulevaisuudessa ehkäistä autoimmuunisairauksien puhkeamista.Description
Supervising professor
Lähdesmäki, Harri, Prof., Aalto University, Department of Computer Science, FinlandThesis advisor
Xavier, Ramnik, Prof., Massachusetts Institute of Technology, USAHuttenhower, Curtis, Prof., Harvard Schoold of Public Health, USA
Keywords
gut microbiome, metagenomic sequencing, type 1 diabetes, hygiene hypothesis, suolistomikrobisto, metagenomiikka, tyypin 1 diabetes, hygieniahypoteesi
Other note
Parts
-
[Publication 1]: T. Vatanen, A. D. Kostic, E. d’Hennezel, H. Siljander, E. A. Franzosa,M. Yassour, R. Kolde, H. Vlamakis, T. D. Arthur, A. M. Hämäläinen, A.Peet, V. Tillmann, R. Uibo, S. Mokurov, N. Dorshakova, J. Ilonen, S. M. Virtanen, S. J. Szabo, J. A. Porter, H. Lähdesmäki, C. Huttenhower, D. Gevers, T. W. Cullen, M. Knip, Diabimmune Study Group, R. J. Xavier. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell, Volume 165, issue 4, pages 842-853, ISSN: 1097-4172, May 2016.
DOI: 10.1016/j.cell.2016.04.007 View at publisher
-
[Publication 2]: A. D. Kostic, D. Gevers, H. Siljander, T. Vatanen, T. Hyötyläinen, A. M. Hämäläinen, A. Peet, V. Tillmann, P. Pöhö, I. Mattila, H. Lähdesmäki, E. A. Franzosa, O. Vaarala, M. de Goffau, H. Harmsen, J. Ilonen, S. M. Virtanen, C. B. Clish, M. Oresic, C. Huttenhower, M. Knip, Diabimmune Study Group, R. J. Xavier. The dynamics of the human infant gut microbiome in development and in progression toward type 1 diabetes. Cell Host & Microbe, Volume 17, issue 2, pages 260-273, ISSN: 1934-6069. Feb 2015.
DOI: 10.1016/j.chom.2015.01.001 View at publisher
-
[Publication 3]: M. Yassour, T. Vatanen, H. Siljander, A. M. Hämäläinen, T. Härkönen, S. J. Ryhänen, E. A. Franzosa, H. Vlamakis, C. Huttenhower, D. Gevers, E. S. Lander, M. Knip, DIABIMMUNE Study Group, R. J. Xavier. Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Science Translational Medicine, Volume 8, issue 343, 343RA81, ISSN: 1946-6234, Jun 2016.
DOI: 10.1126/scitranslmed.aad0917 View at publisher
-
[Publication 4]: A. Zhernakova, A. Kurilshikov, M. J. Bonder, E. F. Tigchelaar, M. Schirmer, T. Vatanen, Z. Mujagic, A. V. Vila, G. Falony, S. Vieira-Silva, J. Wang, F. Imhann, E. Brandsma, S. A. Jankipersadsing, M. Joossens, M. C. Cenit, P. Deelen, M. A. Swertz, R. K. Weersma, E. J. M. Feskens, M. G. Netea, D. Gevers, D. Jonkers, L. Franke, Y. S. Aulchenko, C. Huttenhower, J. Raes, M. H. Hofker, R. J. Xavier, C. Wijmenga, J. Fu, LifeLines cohort study. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science, Volume 352, issue 6285, pages 565-569, ISSN: 0036-8075, Apr 2016.
DOI: 10.1126/science.aad3369 View at publisher
-
[Publication 5]: B. P. Vaughn, T. Vatanen, J. R. Allegretti, A. Bai, R. J. Xavier, J. Korzenik, D. Gevers, A. Ting, S. C. Robson, A. C. Moss. Increased Intestinal Microbial Diversity following Fecal Microbiota Transplant for Active Crohn’s Disease. Inflammatory Bowel Diseases, Volume 22, issue 9, pages 2182-2190, ISSN: 1078-0998, Sep 2016.
DOI: 10.1097/MIB.0000000000000893 View at publisher