Design of selective Sodium Calcium Exchanger inhibitors for cardiac indications: - Chronic treatments and acute on/off use

Loading...
Thumbnail Image
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Chemical Technology | Doctoral thesis (article-based) | Defence date: 2019-08-30
Date
2019
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
78 + app. 244
Series
Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS, 139/2019
Abstract
The Na+/Ca2+ exchanger (NCX) is a transmembrane protein which plays an important role in regulating cardiomyocyte Ca2+ homeostasis. NCX operates in two modes: Forward (exit mode) and Reverse (entry mode). In the forward mode, NCX extrudes Ca2+ ions from the intracellular matrix that is proposed to have effects on relaxation in conditions where the intracellular Ca2+ concentration is high. In the reverse mode, NCX intrudes Ca2+ ions from the extracellular matrix in conditions where the intracellular Na+ concentration is high to enable depolarization of the membrane potential. Selective inhibition of NCX1 has been proposed to create cardio protection in certain conditions, hence various research groups in academia and industry have been studying the role, function and therapeutic value of NCX1.1 and have had activities to develop novel NCX 1.1 inhibitors that could be used as cardioprotective therapy. Based on current public data, six pharma companies have worked in the field with NCX inhibitors including Orion Corporation. The objective of this thesis was to develop potent selective and novel NCX1 inhibitors for chronic treatments and acute on-off use for cardiac indications with desired PK properties. While for the chronic indications the long-term and steady exposure to the inhibitor molecule is the ideal, for the acute indications an inhibitor with relatively fast PD effect followed by fast clearance would be preferred. The presented work describes the development of two novel potent and selective NCX1.1 inhibitors with different chemical structures, which enable scientific communities to study further functions and therapeutic value of NCX inhibition. The first part of the thesis focuses on the background and the rational for developing NCX 1.1 inhibitors for acute and chronic indications. The second and the major part of the thesis describes the discovery of two distinctively different and novel chemical series of NCX inhibitors and optimization strategy towards desired DMPK properties. Optimization was guided by the results from in vitro test battery of the project workflow. The work resulted in three patent applications filed by the Orion Corporation and the most selective NCX 1.1 inhibitors (ORM-10962 and ORM-11372) reported in the literature. The third part of the thesis focuses on the studies made in Orion and in the collaboration with academic groups to further reveal the pharmacological properties of the two lead molecules ORM-10962 and ORM-11372 from the different chemical series. At the same time these most selective tool molecules (ORM-10962 and ORM-11372) has given the opportunity for the academic groups to study further the role, function and therapeutic value of NCX1.1. Final part of the thesis describes the status of NCX 1.1 inhibitor research in Orion Corporation and pilot toxicology result of the ORM-11372.  

Transmembraaniproteiini Na+/Ca2+-vaihtajalla (NCX) on tärkeä rooli kardiomyosyyttien kalsium (Ca2+) tasapainon säätelyssä. NCX toimii kaksisuuntaisesti: poistaa Ca2+:a solusta (suunta ulospäin) tai tuo Ca2+:a solun sisään (suunta sisäänpäin). Nykykäsityksen mukaan NCX vaikuttaa relaksaatioon solunsisäisen Ca2+-ionikonsentraation ollessa suuri vaihtamalla solunsisäisestä matriisista Ca2+-ioneja ulos. Vastaavasti solunsisäisen Na+-ionikonsentraation ollessa suuri NCX siirtää Ca2+ ioneja solunulkoisesta matriisista solun sisään membraanipotentiaalin neutraloimiseksi. Selektiivisellä NCX1-inhibitiolla on esitetty olevan sydäntä suojaavia vaikutuksia tietyissä sydänsairauksissa. Tämän vuoksi monet tutkimusryhmät tiedemaailmassa mukaan lukien Orion Oyj ovat keskittyneet tutkimaan NCX:n toimintaa, merkitystä ja mahdollista terapeuttista arvoa. Lisäksi nykyisen tiedon valossa kuudella lääkeyrityksellä on ollut NCX1.1.-inhibiittoritutkimusprojekteja tarkoituksena kehittää hoitoja sydänsairauksiin. Väitöskirjatyön tavoitteena oli kehittää uusia tehokkaita NCX1-inhibiittoreita krooniseen sekä akuuttiin ''katkaisija''-tyyppiseen hoitoon ideaalisella farmakokineettisellä profiililla. Kroonisessa indikaatiossa ideaalilla molekyylillä saavutetaan pitkäaikainen ja tasainen altistus oraalisesti. Akuutissa indikaatiossa toivottu ''katkaisija''-tyyppinen farmakokineettinen profiili saavutetaan suhteellisen nopealla farmakodynaamisella vaikutuksella, jota seuraa nopea lääkeaineen poistuminen elimistöstä (suuri puhdistuma). Väitöskirjassa kuvataan kahden uuden, kemiallisesti hyvin erilaisen, tehokkaan ja selektiivisen NCX1.1.-inhibiittorin keksiminen ja kehittäminen, jotka mahdollistavat luotettavamman NCX-inhibition toiminnan, merkityksen sekä terapeuttisen potentiaalin tutkimisen tiedeyhteisössä.Työn ensimmäisessä osassa keskitytään taustaan sekä perusteluun, miksi NCX inhibitiomekanismilla on esitetty olevan sydäntä suojaavia ominaisuuksia akuuteissa ja kroonisissa indikaatioissa. Väitöskirjatyön toinen ja myös pääasiallinen osa kuvaa kahden uuden ja toisistaan erilaisen kemiallisen sarjan keksimisen sekä kemiallisen rakenteen optimointistrategian kohti toivottua farmakokineettistä profiilia. Työn tuloksena syntyi kolme Orionin jättämää patenttihakemusta sekä kaksi selektiivisintä NCX-inhibiittoria, joita kirjallisuudessa on koskaan raportoitu (ORM-10962 ja ORM-11372). Työn kolmannessa osassa kuvataan farmakologiset in vivo ja ex vivo-mallit, joilla molekyylit ORM-10962 ja ORM-1137 karakterisoitu tarkemmin ja niistä saadut tulokset. Tutkimukset ovat tehty joko Orionilla tai yhdessä akateemisten ryhmien kanssa. Samalla nämä kaksi tunnetuinta selektiivistä ja tehokasta työkalumolekyyliä (ORM-10962 ja ORM-11372) ovat mahdollistaneet akateemisten ryhmien tutkimukset NCX1.1:n merkityksestä, toiminnasta ja terapeuttisesta arvosta. Väitöskirjatyön viimeisessä osassa päivitetään NCX1.1:n tutkimuksen tilanne Orionissa sekä ORM-11372:lla tehdyn toksikologisen pilottitutkimuksen tulokset.  
Description
Supervising professor
Koskinen, Ari, Prof., Aalto University, Department of Chemistry and Materials Science, Finland
Thesis advisor
Nordstedt, Christer, Dr., Orion Corporation, Finland
Keywords
design, optimisation, NXC, medicinal chemistry, suunnittelu, optimointi, lääkeainekemia
Other note
Parts
  • [Publication 1]: Otsomaa L, Levijoki J., Wohlfahrt G., Chapman H., Koivisto A.P., Syrjänen K., Koskelainen T., Peltokorpi S.E., Finckenberg P., Heikkilä A., Abi-Gerges N., Ghetti A., Page G., Miller P.E., Mervaala E., Kohajda Z., Jost N., Virág L., Varró A., Papp J.Gy. Discovery and characterization of unique positively inotropic sodium-calcium exchanger inhibitor ORM-11372. Submitted to Br J Pharmacol. Manuscript ID 2019-BJP-0720-RP.
    DOI: 10.1111/bph.15257 View at publisher
  • [Publication 2]: Jost N., Nagy N., Corici C., Kohajda Z., Horvath A., Acsai K., Biliczki P., Levijoki J., Pollesello P., Koskelainen T., Otsomaa L., Toth A., Papp J.Gy., Varró A., Virag L. (2013) ORM-10103, a novel specific inhibitor of the Na⁺/Ca²⁺ exchanger, decreases early and delayed after depolarizations in the canine heart. Br J Pharmacol 170, 768-778.
    DOI: 10.1111/bph.12228 View at publisher
  • [Publication 3]: Kohajda Z., Farkas-Morvay N., Jost N., Nagy N., Geramipour A., Horvath A., Varga R.S., Hornyik T., Corici C., Acsai K., Horvath B., Prorok J., Ordog B., Deri S., Toth D., Levijoki J., Pollesello P., Koskelainen T., Otsomaa L., Toth A., Baczko I., Lepran I., Nanasi P.P., Papp J.Gy., Varró A., Virag L. (2016) The effect of a novel highly selective inhibitor of the sodium/calcium exchanger (NCX) on cardiac arrhythmias in in vitro and in vivo experiments. PLoS One. 11, e0166041/1-e0166041/28.
    DOI: 10.1371/journal.pone.0166041 View at publisher
  • [Publication 4]: Oravecz K., Kormos A, Gruber A., Márton Z., Kohajda Z., Mirzaei L., Jost N., Levijoki J., Pollesello P., Koskelainen T., Otsomaa L., Tóth A., Papp J.Gy., Nánási P.P., Antoons G., Varró A., Acsai K., Nagy N. Inotropic effect of NCX inhibition depends on the relative activity of the reverse NCX assessed by a novel inhibitor ORM-10962 on canine ventricular myocytes. (2018) European Journal of Pharmacology 818, 278–286.
    DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.10.039 View at publisher
Citation