Studies towards stereoselectively versatile calyculin tetraene and Rho GTPase inhibitor synthesis - development of robust nitrile synthesizing methods
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Chemical Technology |
Doctoral thesis (monograph)
| Defence date: 2016-06-17
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
2016
Department
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
150
Series
Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS, 114/2016
Abstract
Nitriles are valuable key intermediates in organic synthesis: they can easily be converted to various other functional groups and heterocycles. They can also be found from small molecular architectures in pharmaceutical product and fine chemicals. In this thesis the nitriles were found to be key components in the synthesis of the target molecules and so it became important to develop safer and more robust methods for their synthesis. This was achieved by developing and using stable sources of nitrile and controlling its release. The first part of this thesis focuses on the total synthesis of calyculin C. Particularly studies towards the Z,E,E,E-tetraene fragment. The synthesis was based on controlled formation of E- or Z-alkene from acetylides. However, neither of these fragments was successfully coupled with the model coupling partner. The second part of the thesis describes the nucleophilic cyanation of terminal alkynes. For this purpose 4-cyanato-1,1'-biphenyl as an electrophilic cynataion reagent was used. The reaction was optimized and the substrate scope was studied to cover propargylic, homo-propargylic, and aliphatic alkynes as well as the tolerance of a variety of alcohol protecting groups giving good to acceptable yields. 4-Cyanato-1,1'-biphenyl simple to prepare, crystalline, and stabile is significantly more convenient electrophilic cyanating method comparing to the generally used. The third, final part of this thesis describes the resynthesis of first selective GTPase-actvating protein small molecule inhibitor 2,6-Bis(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)naphthalene (MINC1) and then eight other analogs. These studies confirmed the dose responsive, selective inhibition of MgcRacGAP. From the synthesized analogues none reached similar inhibition than MINC1. The symmetry of the molecule was also observed to be crucial. Versatile synthesis for disubstituted cyanonaphtalenes, intermediate in the synthesis of analogs, and 2,6-disubstituted heterocyclic naphthalenes was developed.Nitriilit ovat arvokkaita avainvälituotteita orgaanisessa syntetiikkassa, sillä ne voidaan helposti muuntaa erilaisiksi funktionaalisiksi ryhmiksi ja heterosykleiksi. Niitä käytetään monissa lääkeaineista ja hienokemikaaleista. Tässä väitöskirjassa nitriilit ovat keskeisiä väli- ja lopputotteita ja niinpä turvallisten ja käytettävien synteesimetelmien kehittäminen oli tärkeää. Väitöskirjan ensimmäinen osa keskittyy kalikuliini C:n kokonaissynteesiin ja erityisesti Z, E, E, E-tetraeeni fragmentin syntetisointiin. Synteesi keskittyi E- ja Z-alkeenien kontrolloituun syntetisointiin asetylidit lähtöaineina. Kuitenkin fragmenttien liittämisessä epäonnistuttiin. Väitöskirjan toinen osa käsittelee terminaalisten alkyynien syanointia. Tätä tarkoitusta varten 4-syanato-1,1´-bifenyyliä käytettiin elektrofiilisena syanidin lähteenä. Reaktio optimoitiin ja sen käyttöä eritavoin suojatujen propargyylisten, homopropargyylisten ja alifaattisten alkyynien syanoinissa tutkittiin saantojen vaihdellessa hyvästä tyydyttävään. Tämä helposti valmistettava, kiteinen ja stabiili on merkittävästi käytettäväpi verrattuna muihin vastaaviin menetelmiin. Kolmas ja viimeinen osa käsittelee ensimmäisen selektiivisen GTPase-activaattorin inhibiittorin 2,6-bis(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yl)naftaleenin (MINC1) uudelleensyntetisointia ja kahdeksan analogin synteesiä. Tutkimukset varmistivat MNC1:n annosvaikutteisen selektiivisen MgcRacGAP:n inhiboinnin. Kahdeksasta syntetisoidusta analogista yksikään ei osoittanut MINC1:n verrattavissa olevaan aktiivisuutta, molekyylin symmetrian osoitettiin kuitenkin olevan kriittinen seikka aktiivisuuden kannalta. 2,6-disubstituoitujen heterosyklisten naftaleenien eli analogien ja välituotteena käytetyn 2,6-disyano naftaleenin synteesissä saavutettiin tyydyttävä tasoDescription
Supervising professor
Koskinen, Ari, Prof., Aalto University, Department of Chemistry, FinlandKeywords
natural product, total synthesis, PP, nitrile, Rho GTPase, luonnonaine, kokonaissynteesi, Nitriili