Predictive Modelling of N-Heteroarene Cross-Couplings
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Chemical Engineering |
Master's thesis
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
2025-01-13
Department
Major/Subject
Chemistry
Mcode
Degree programme
Master's Programme in Chemical, Biochemical and Materials Engineering
Language
en
Pages
111
Series
Abstract
Palladium catalysed cross-couplings of dihalogenated heteroarenes have a natural tendency of proceeding selectively, retaining one halide. In general, site-selectivity is biased to occur at a halide adjacent to a heteroatom. While the synthesis of a single regioisomer is a relatively straightforward process, accessing substitution patterns disfavoured by cross-coupling continues to present a challenge. Unconventional site-selectivity can be achieved through substrate- or catalyst-controlled approaches. Despite catalyst-controlled approaches being at the forefront of research, relatively little is known about the relationship between site-selectivity and a catalyst’s structure. The development of novel reactions for unconventional selectivity has traditionally relied on trial-and-error based experimental work, occasionally supplemented by more systematic methods. However, these are still time and resource intensive processes. From early linear regression models to modern machine learning approaches, chemists have long sought to streamline this process through various computational methods by relating chemical structure to function. This work sought to improve the development of novel reactions involving dihalogenated heteroarenes with the development of predictive models, along with the accompanying tools and workflows. More precisely, a classification model for predicting the regiochemical outcomes of various ligands in palladium catalysed Suzuki–Miyaura cross-couplings was developed. The initial model proved to accurately predict the outcomes of four experimentally verified out-of-sample ligands. After the second round of experiments, it became evident that selecting the correct base-solvent combination is as pivotal as choosing the appropriate ligand. The developed models should not only accelerate the discovery process for heteroarenes, but also the development of models accommodating other substrate classes.Palladiumkatalysoitujen dihalogenoitujen heteroareenien ristikytkennöillä on luontainen taipumus edetä selektiivisesti, säilyttäen yhden halidin. Paikkaselektiivisyys suosii yleisesti ottaen heteroatomin viereistä halidia. Vaikka näin yksittäisen regioisomeerin synteesi onkin suhteellisen suoraviivainen prosessi, epätavanomaisen paikkaselektiivisyyden saavuttaminen tuottaa edelleen haasteita. Epätavanomainen paikkaselektiivisyys voidaan saavuttaa muun muassa substraatti- tai katalyyttiohjatuilla menetelmillä. Vaikka katalyyttiohjatut menetelmät ovat tutkimusten eturintamalla, paikkaselektiivisyyden ja katalyytin rakenteen välisestä suhteesta tiedetään loppupeleissä suhteellisen vähän. Uusien reaktioiden kehittäminen epätavanomaisen selektiivisyyden saavuttamiseksi on perinteisesti perustunut yritys ja erehdys pohjaiseen kokeelliseen työhön, jota on ajoittain täydennetty systemaattisemmilla menetelmillä. Nämä ovat kuitenkin aikaa ja resursseja vievä prosesseja. Varhaisista lineaarisista regressiomalleista nykyaikaisiin koneoppimismenetelmiin kemistit ovat pitkään pyrkineet yksinkertaistamaan tätä prosessia erilaisten laskentamenetelmien avulla yhdistämällä kemiallisen rakenteen funktioon. Tällä työllä pyrittiin parantamaan dihalogenoituja heteroareeneja sisältävien uudenlaisten reaktioiden kehitystyötä ennustavien mallien sekä niihin liittyvien työkalujen ja työnkulkujen kehityksellä. Työssä luotiin luokittelumalli eri ligandien paikkaselektiivisyyden ennustamiseksi palladiumkatalysoiduissa Suzuki–Miyaura-ristikytkennässä. Alustava malli osoittautui ennustavan tarkasti neljän kokeellisesti varmennetun sekä otoksen ulkopuolista ligandia. Toisen koekierroksen jälkeen oli selvää, että oikean emäs- liuotinyhdistelmän valinta on yhtä keskeistä kuin sopivan ligandin valinta. Työssä luotujen mallien pitäisi nopeuttaa niin heteroareenien kuin muidenkin substraattiluokkien mallien löytö- ja kehitystyötä.Description
Supervisor
Siitonen, JuhaThesis advisor
Passiniemi, MikkoTimonen, Juri
Keywords
cross-coupling, Suzuki–Miyaura, site selectivity, heterocycles, machine learning, palladium catalysed