Microbiota-driven α-synuclein pathology in the gut: A histological and molecular study

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, yet its causes remain incompletely understood. In addition to genetic and cellular factors, the gut microbiome has been proposed to play a role in disease initiation and progression. Among intestinal microbes, sulfate-reducing Desulfovibrio (DSV) species such as DSV desulfuricans have been suggested to promote aggregation of alpha-synuclein, a hallmark of Parkinson’s diseas pathology, and colonization with human-derived isolates has been shown to induce PD relevant features in Caenorhabditis elegans. These observations raise the question of whether D. desulfuricans can similarly drive pathological changes in mammalian hosts.

This thesis investigated whether colonization with D. desulfuricans strains influences colonic pathology in wild-type mice. Animals were randomly assigned to experimental and control groups and received bacterial suspensions by oral gavage three times weekly for four weeks. Distal colons were collected and processed for histological analysis, including staining for phosphorylated alpha-synuclein, enteroendocrine cells (EEC) using Chromogranin A (CgA), goblet cells, and immune cell infiltration. Digital imaging and quantitative analysis were applied to evaluate pathological markers.

The analyses revealed no significant differences between groups in alpha-synuclein aggregate numbers, EEC counts, EEC–aggregate proximity, goblet cell distribution, or immune infiltration. Only a small fraction of alpha-synuclein aggregates localized within 10 micrometers of the nearest EEC, suggesting limited direct spatial association under these conditions.

These findings indicate that short-term colonization with D. desulfuricans is not sufficient to induce PD-like pathology in the mouse colon. Although the results do not support a direct and immediate role for D. desulfuricans in triggering gut pathology, they provide a baseline for refining microbial models of PD. Future studies incorporating longer treatment periods, genetically susceptible mouse strains, or community-level microbial interactions are needed to determine whether gut microbes act as modulators or initiators of PD related pathology.

Parkinsonin tauti on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, mutta sen taustalla olevia syitä ei vielä täysin tunneta. Geneettisten ja solutason tekijöiden lisäksi suolistomikrobiomin on ehdotettu vaikuttavan taudin puhkeamiseen ja etenemiseen. Suolistomikrobeista erityisesti sulfaattia pelkistävien Desulfovibrio-bakteerien, kuten Desulfovibrio desulfuricans -lajin, on esitetty edistävän α-synukleiinin aggregaatiota, joka on keskeinen Parkinsonin taudin patologinen tunnusmerkki. Ihmisperäisillä kannoilla on osoitettu olevan Parkinsonin tautiin liittyviä vaikutuksia Caenorhabditis elegans -mallissa. Tämä herättää kysymyksen, voiko D. desulfuricans aiheuttaa samankaltaisia patologisia muutoksia myös nisäkkäillä.

Tässä työssä tutkittiin, vaikuttaako D. desulfuricans -kantojen kolonisaatio villityyppisten hiirten paksusuolen patologiaan. Eläimet jaettiin satunnaisesti koe- ja kontrolliryhmiin, ja niille annettiin bakteerisuspensioita suun kautta kolme kertaa viikossa neljän viikon ajan. Hiirten distaaliset paksusuoliosat kerättiin ja analysoitiin histologisesti fosforyloidun α-synukleiinin, enteroendokriinisten solujen, pikarisolujen ja immuunisolujen infiltraation osalta. Digitaalinen kuvantaminen ja kvantitatiivinen analyysi toteutettiin patologisten merkkien arvioimiseksi.

Tulokset osoittivat, ettei ryhmien välillä ollut merkittäviä eroja α-synukleiiniaggregaatioiden määrässä, enteroendokriinisten solujen määrässä, näiden solujen ja aggregaattien välisessä etäisyydessä, pikarisolujen jakaumassa tai immuunisolujen infiltraatiossa. Vain pieni osa α-synukleiiniaggregaateista paikantui alle 10 mikrometrin etäisyydelle enteroendokriinisoluista, mikä viittaa vähäiseen suoraan yhteyteen näissä olosuhteissa.

Havainnot viittaavat siihen, että lyhytaikainen D. desulfuricans -kolonisaatio ei riitä aiheuttamaan Parkinsonin tautiin liittyvää patologiaa hiiren paksusuolessa. Vaikka tulokset eivät tue suoraa ja välitöntä roolia D. desulfuricans -lajin toiminnassa suolistopatologian käynnistäjänä, ne tarjoavat lähtökohdan Parkinsonin taudin mikrobimallien jatkokehitykselle. Tulevissa tutkimuksissa pidemmät hoitojaksot, geneettisesti alttiit hiirikannat sekä mikrobiyhteisöjen vuorovaikutusten tarkastelu voivat olla tarpeen, jotta suolistomikrobien merkitys Parkinsonin taudin modulaattoreina tai käynnistäjinä voidaan selvittää.