Liposome nanoparticles for targeted drug delivery, gene delivery and magnetic imaging
Loading...
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Science |
Doctoral thesis (article-based)
| Defence date: 2012-11-21
Checking the digitized thesis and permission for publishing
Instructions for the author
Instructions for the author
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Authors
Date
2012
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
137
Series
Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS, 140/2012
Abstract
Liposomes are spherical vesicles with an aqueous inner cavity surrounded by a lipid bilayer membrane. Liposomes of around 100 nm mean diameter can be classified as nanoparticles (we here refer to liposomes of this size as liposome nanoparticles). Liposome nanoparticles exhibit several properties such as ultra small-size, large surface-area-to-mass ratio, and high reactivity, all of which may be useful in various applications. The small diameter of the liposome nanoparticles is an important attribute that enables them to pass various in vivo barriers for systemic delivery. The present study aimed at developing multifunctional liposomes to deliver drugs and genes with peptide-driven targetability and MRI visualisation to treat inner ear disorders. In addition to the fact that liposomes can be targeted to selected cell populations, they are biodegradable, traceable in vivo, and can be used for controlled drug release. The first aim of the present study was to develop a method to prepare liposomes with diameter less than 100 nm using a novel procedure, adaptive focused ultrasound (AFU). AFU has several advantages compared to other ultrasound-based techniques; it is non-invasive and isothermal, and the energy involved is much more precisely controlled owing to focusing of the acoustic energy. The development of new methods for the efficient delivery of drugs to the inner ear represents an important step towards the treatment of cochlear diseases and injury and the amelioration of hearing loss. The second aim of this project was to analyse the efficacy of the penetration of liposomes through the round window membrane when injected into the middle ear cavity in mice and to determine whether the accumulation of liposomes in the inner ear tissues after such treatment were sufficient to elicit a therapeutic response. Our results demonstrate that liposomes are capable of carrying into the inner ear a drug, disulfiram that elicits a biological effect that is measurable by a functional readout. As its third aim, this study investigated the selective targetability of inner ear neuronal cells using the survival receptor tyrosine kinase B (TrkB) for targeted gene delivery. We demonstrate the feasibility of targeting of liposomes to TrkB-expressing cells by designed peptides that promote cellular uptake via receptor-mediated pathways. Our fourth aim was to track the dynamics and distribution of liposomes in vivo by preparing MRI-traceable liposomes. Effective MRI-traceable liposomes were developed by encapsulating gadolinium, which was visualised in vivo in the rat inner ear using a 4.7 T MR machine. The dynamics were correlated to the status of the perilymph circulation.Liposomit ovat pallomaisia vesikkeleitä, joiden sisällä olevaa vesiliuosta ympäröi lipidikaksoiskalvo. Halkaisijaltaan n. 100 nm:n liposomit voidaan luokitella nanopartikkeleiksi (s.o. liposominanopartikkeleiksi). Liposominanopartikkeleilla on useita hyödyllisiä ominaisuuksia: ultrapieni koko, suuri pinta-ala suhteessa massaan ja suuri reaktiivisuus. Liposomien pieni halkaisija on tärkeä ominaisuus systeemisen käytön kannalta, sillä se mahdollistaa monien esteiden välttämisen tai läpäisyn in vivo: veren komponenttien ohittamisen, kasvaimiin pääsyn, retikuloendoteliaalijärjestelmän, soluväliaineen komponenttien ohittamisen ja solunsisäisten esteiden läpäisyn. Väitöskirjatyössä kehitettiin sisäkorvan sairauksien hoitoa varten multifunktionaalisia liposomeja, joilla voidaan toimittaa lääkeaineita ja geenejä sisäkorvaan ja jotka voidaan visualisoida magneettikuvauksella. Tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena oli <100 nm halkaisijaltaan olevien liposomien tuottaminen uudella, adaptiivista fokusoitua ultraääntä (AFU) hyödyntävällä tekniikalla. Muihin ultraäänimenetelmiin verrattuna etuna on, ettei menetelmä ole invasiivinen, prosessi voidaan toteuttaa vakiolämpötilassa ja akustisen energian fokusoinnin vuoksi prosessia voidaan kontrolloida tarkemmin. Uusien menetelmien kehittäminen lääkeaineiden tehokkaaseen sisäkorvaan kuljettamiseen on tärkeää sisäkorvan sairauksien ja vaurioiden hoitamiseksi ja kuulohäiriöiden lievittämiseksi. Toisena tavoitteena oli selvittää, miten tehokkaasti välikorvaan injisoidut liposomit pääsevät sisäkorvaan pyöreän ikkunan läpi ja saadaanko sisäkorvaan näin tarpeeksi suuria pitoisuuksia terapeuttisen vasteen saamiseksi. Tulokset osoittavat liposomien pystyvän kuljettamaan tarpeeksi lääkeainetta (disulfiraamia) sisäkorvaan biologisen vasteen tuottamiseksi; vaste oli havaittavissa toiminnallisissa mittauksissa. Kolmantena tavoitteena oli tutkia, miten sisäkorvan neuronien hengissä säilymistä ylläpitävän tyrosiinikinaasi B:tä (TrkB:n) voitaisiin käyttää geenien kuljettamisessa valikoidusti näihin neuroneihin. Työssä osoitettiin, että liposomien pinnalla olevien peptidien avulla voidaan reseptorivälitteisten reittien kautta suunnata liposomien ottoa TrkB:tä ilmentäviin soluihin. Neljäntenä tavoitteena oli seurata liposomien jakautumista ja dynamiikkaa in vivo magneettikuvantamisella. Liposomeihin sisällytettiin gadoliniumia, jotta liposomeja voitiin jäljittää magneettikuvantamisella in vivo rottien sisäkorvassa 4,7 Teslan magneettikuvantamislaitteella. Liposomien kierto korreloi perilymfan kierron kanssa.Description
Supervising professor
Kinnunen, Paavo K. J., Professor, Helsinki Biophysics and Biomembrane Group (HBBG), Department of Biomedical Engineering and Computational Science, School of Science, Aalto University, FinlandKeywords
liposome, nanoparticles, inner ear, ultrasound, drug, gene, disulfiram, peptide, MRI, liposomi, nanopartikkeli, sisäkorva, ultraääni, geeni, disulfiraami, peptidi, magneettikuvantaminen
Other note
Parts
- [Publication 1]: Roberto Tejera-Garcia, Sanjeev Ranjan, Vladimir Zamotin, Rohit Sood, and Paavo K. J. Kinnunen. 2011. Making unilamellar liposomes using focused ultrasound. Langmuir, volume 27, number 16, pages 10088-10097.
- [Publication 2]: Daniela Buckiová, Sanjeev Ranjan, Tracey A. Newman, Alexander H. Johnston, Rohit Sood, Paavo K. J. Kinnunen, Jiří Popelář, Tetyana Chumak, and Josef Syka. 2012. Minimally invasive drug delivery to the cochlea through application of nanoparticles to the round window membrane. Nanomedicine, volume 7, number 9, pages 1339-1354.
- [Publication 3]: Sanjeev Ranjan, Rohit Sood, Jozsef Dudas, Rudolf Glueckert, Anneliese Schrott-Fischer, Soumen Roy, Ilmari Pyykkö, and Paavo K. J. Kinnunen. 2012. Peptide-mediated targeting of liposomes to TrkB receptor-expressing cells. International Journal of Nanomedicine, volume 7, pages 3475-3485.
- [Publication 4]: Jing Zou, Rohit Sood, Sanjeev Ranjan, Dennis Poe, Usama A. Ramadan, Paavo K. J. Kinnunen, and Ilmari Pyykkö. 2010. Manufacturing and in vivo inner ear visualization of MRI traceable liposome nanoparticles encapsulating gadolinium. Journal of Nanobiotechnology, volume 8, article 32, 11 pages.