C-H-funktionalisoinnit sinkkisulfinaattireagensseilla
No Thumbnail Available
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Kemian tekniikan korkeakoulu |
Master's thesis
Author
Date
2015-01-27
Department
Major/Subject
Kemia
Mcode
KE3001
Degree programme
KEM - Kemian tekniikan koulutusohjelma
Language
fi
Pages
81+26
Series
Abstract
Aktivoimattomien C–H-sidosten funktionalisointi on erittäin haastavaa. Varsinkin monimutkaisemmilla molekyyleillä ongelmaksi nousee reaktion kemoselektiivisyyden ohella regioselektiivisyys ja stereoselektiivisyys. Sinkkisulfinaattireagenssien avulla aktivoimattomien aromaattisten yhdisteiden C–H-funktionalisointi pystytään tekemään regioselektiivisesti aromaattiseen tai heteroaromaattiseen renkaaseen. Lisäksi regioselektiivisyyttä pystytään säätelemään joissakin tapauksissa liuottimen avulla. Menetelmä helpottaa lääkekehityksessä olevien johtomolekyylien myöhäisen vaiheen muokkaamista, joiden avulla pystytään parantamaan lääkeaineen farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia. Sinkkisulfinaatit syntetisoidaan vastaavasta sulfonyylikloridista sinkin avulla. Ne ovat stabiileja reagensseja, joiden epäillään reagoivan radikaalimekanismilla. Sinkkisulfinaattien reaktiivisuus ja regioselektiivisyys erilaisia heterosyklisiä yhdisteitä kohtaan olivat tämän diplomityön tärkeimmät tutkimuksen aiheet. Kaikissa tutkituissa substraateissa oli heteroareeni-, areeni- ja amidifunktionaalisuus johtuen niiden yleisyydestä lääkeainemolekyyleissä. Heteroareeneina tutkittiin elektroniköyhiä renkaita (pyridiini, pyrimidiini ja pyratsiini) ja elektronirikkaita renkaita (pyrroli, imidatsoli ja oksatsoli). Lisäksi areenin elektronitiheyttä muutettiin tuomalla sinne elektroneja puoleensavetäviä ja elektronitiheyttä luovuttavia substituentteja. C–H-funktionalisointeja tehtiin ensisijaisesti elektrofiilisesti reagoivalla trifluorometyylisinkkisulfinaatilla ja nukleofiilisesti reagoivalla isopropyylisinkkisulfinaatilla. Trifluorometyyliradikaali reagoi parhaiten elektronirikkaaseen areeniin ja pyrroliin. Substraatin sisältäessä nämä molemmat renkaat (N-(3,4-dimetoksibentsyyli)-1H-pyrroli-2-karboksiamidi) reaktiossa syntyi selektiiviseesti vain pyrrolirenkaaseen reagoinutta tuotetta. Isopropyylin regioselektiivisyyttä pystyttiin N-(3,4-difluoribentsyyli)isonikotiiniamidin reaktiossa muuttamaan liuottimen avulla (CHCl3/H2O/TFA tai DMSO) orto- ja meta-tuotteiden välillä. Reagenssien erilaisesta reaktiivisuudesta johtuen N-(3,4-dimetsoksibentsyyli)nikotiiniamidiin molemmat radikaalit saatiin samassa vaiheessa reagoimaan eri renkaisiin. Trifluorometylointia tutkittiin lopuksi kaupalliselle lääkeaine Niapratsiinille (N-(4-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsiini-1-yl)butanaani-2-yl)nikotiinamidi), jonka selektiivisyys oli areenirenkaassa. Menetelmän synteettistä arvoa laskevat tarvittavat ylimäärät sinkkisulfinaattia ja tert-butyylihydroperoksidia, tuotteiden puhdistamisongelmat (reaktioissa syntyy yleensä useita tuotteita ja lähtöainetta jää reagoimatta) sekä reaktioiden pienet saannot jotka ovat substraatista riippuvaisia. Useiden johdannaisten syntyminen yhdellä reaktiolla voi kuitenkin olla lääkeainekemiassa suuri mahdollisuus ja tämä yhdistettynä reaktioiden mietoihin olosuhteisiin, nopeuteen ja kemoselektiivisyyteen tekevät niistä lupaavan lisäyksen lääkeainekemiaan.Functionalization of unactivated C–H-bonds is very challenging. Especially with more complicated molecules there are problems concerning chemoselectivity, regioselectivity and stereoselectivity. Regioselective functionalization of unactivated C–H-bonds in aromatic and heteroaromatic rings is possible with zinc sulfinate reagents. Furthermore, in some cases the regioselectivity can be controlled with solvents. This method will ease the late-stage lead compound modification in drug discovery programs that can improve their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Zinc sulfinates are synthesized with sulfonylchlorides and zinc. They are stable reagents which are believed to react by a radical mechanism. The reactivity and regioselectivity of zinc sulfinates towards heterocyclic compounds were the most important research topics of this thesis. All of the studied substrates consisted of heteroarene-, arene- and amide functionalities because of their frequency in drugs. Heteroarenes consisted of electron deficient rings (pyridine, pyrimidine and pyrazine) and electron-rich rings (pyrrole, imidazole and oxazole). Furthermore, the electron densities of arenes were modified with adding electron withdrawing and donating groups in the arene ring. C–H-functionalizations were made with primarily electrophilic trifluoromethyl zinc sulfinate and nucleophilic isopropyl zinc sulfinate. Trifluoromethylradical reacted the best to electron-rich arenes and pyrrole. When substrate consisted of both, the reaction was selective to the pyrrole ring. The regioselectivity of isopropylradical towards N-(3,4-difluorobenzyl)isonicotinamide can be controlled with solvents between ortho- and meta-products. Because of the different reactivity of these reagents, one-pot sequential addition of both reagents to N-(3,4-dimethoxybenzyl)nicotinamide produced products where both trifluoromethyl and isopropyl had reacted to different rings. Finally, trifluoromethylation was studied with commercial drug niaprazine (N-(4-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butan-2-yl)nicotinamide) where the regioselektivity was on the arene ring. The synthetic value of this procedure is decreased by the need of excess zinc sulfinate as well as tert-butylhydroperoxide, often problematic purification of the products (multiple products and unreacted substrate) and the sometimes low and substrate-dependent yields. However, multiple derivatives with one reaction can be an opportunity to the medicinal chemistry. Furthermore, mild reaction conditions, usually fast reactions and chemoselectivity make zinc sulfinates useful reagents for medicinal chemistry.Description
Supervisor
Koskinen, AriThesis advisor
Hietanen, AriKeywords
C-H-funktionalisointi, regioselektiivisyys, heterosykliset yhdisteet, trifluorometylointi
