Synthesis of chiral tetrahydro-beta-carboline analogues from natural amino acids

Abstract

The aim of this thesis was to study a recently developed synthesis route to tetrahydro-beta-carbolines (THbetaCs) and their open-chained analogues. Furthermore, the aim was also to build a small compound library of these analogues.

Tetrahydro-beta-carbolines are a pharmacologically important group of compounds belonging to the indole alkaloids. 2-indolylamines are structurally analogous to tetrahydro-beta-carbolines and their pharmacological activities are relatively unstudied. Recently, a novel synthesis route with chiral pool approach to THbetaCs was developed in the Koskinen laboratory, Aalto University. Using this synthesis route, chiral THbetaCs can be derived from natural amino acids and their enantiopurity is retained by using 9-phenyl-9-fluorenyl protecting group chemistry. In addition to THbetaCs, also 2-indolylamines can be synthesized with this approach.

The literature part of this thesis reviews pharmacological importance of tetrahydro-beta-carbolines, while the synthetic part concentrates on synthesis of open-chained THbetaC analogues. Four chiral 2-indolylamines were synthesized using natural amino acids, namely alanine, phenylalanine, serine and proline, as starting materials. Furthermore, a library of 6 derivatives was established by simple manipulations of the amine. In subsequent studies that will be conducted in the Koskinen laboratory, this library will be extended and bioactivities of the compounds will be studied.

This thesis illustrates the potential of this synthetic route in the preparation of THbetaCs as well as 2-indolylamines with > 99 % ee. The work clearly shows that this synthetic route can be applied to a range of amino acids.

Diplomityön tavoitteena oli tutkia hiljattain kehitettyä synteesireittiä tetrahydro-beta-karboliineihin ja niiden avoketjuisiin analogeihin. Lisäksi tavoitteena oli valmistaa pieni yhdistekirjasto tetrahydro-beta-karboliinianalogeja.

Tetrahydro-beta-karboliinit kuuluvat indolialkaloideihin ja ovat lääketieteellisesti merkittävä ryhmä sekä luonnollisia että synteettisiä yhdisteitä. 2-indolyyliamiinit ovat rakenteeltaan samankaltaisia kuin tetrahydro-beta-karboliinit, mutta niiden lääkekäyttöä on tutkittu melko vähän. Hiljattain Koskisen ryhmässä Aalto-yliopistossa kehitettiin uusi synteesireitti, jonka avulla kiraalisia tetrahydro-beta-karboliineja voidaan valmistaa luonnollisista aminohapoista. Tässä synteesireitissä tuotteen stereokemia saadaan lähtöaineen luonnollisesta stereokemiasta ja enantiopuhtaus säilytetään käyttämällä 9-fenyyli-9-fluorenyylisuojaryhmää. Tällä synteesireitillä voidaan valmistaa myös 2-indolyyliamiineja.

Työn kirjallisuusosassa tutkitaan tetrahydro-beta-karboliinien käyttöä lääketieteessä, kun taas työn synteettisessä osassa keskitytään avoketjuisten analogien synteesiin. Neljä 2-indolyyliamiinia syntetisoitiin käyttäen lähtöaineina alaniinia, fenyylialaniinia, seriiniä ja proliinia. Amiinin yksinkertaisilla manipulaatioilla indolyyliamiineista luotiin kuuden johdannaisen kirjasto. Jatkotutkimuksissa kirjastoa tullaan laajentamaan ja yhdisteiden biologiset aktiivisuudet määritetään.

Diplomityö osoittaa, että tetrahydro-beta-karboliineja ja 2-indolyyliamiineja voidaan syntetisoida käyttämällä tätä synteesireittiä. Synteesillä saavutetaan enantiopuhdas tuote (ee > 99 %) ja tämän työn perusteella lähtöaineiksi soveltuvat useat erilaiset aminohapot.