Crosslinked poly(ester anhydrides) for controlled drug delivery

dc.contributorAalto-yliopistofi
dc.contributorAalto Universityen
dc.contributor.advisorSeppälä, Jukka, Prof., Aalto University, Finland
dc.contributor.advisorKorhonen, Harri, Dr., Aalto University, Finland
dc.contributor.authorHakala, Risto
dc.contributor.departmentBiotekniikan ja kemian tekniikan laitosfi
dc.contributor.departmentDepartment of Biotechnology and Chemical Technologyen
dc.contributor.labPolymer Technologyen
dc.contributor.schoolKemian tekniikan korkeakoulufi
dc.contributor.schoolSchool of Chemical Technologyen
dc.contributor.supervisorSeppälä, Jukka, Prof., Aalto University, Finland
dc.date.accessioned2013-01-25T09:30:16Z
dc.date.available2013-01-25T09:30:16Z
dc.date.defence2013-02-01
dc.date.issued2013
dc.description.abstractBioresorbable polymers are extensively studied materials for medical applications. In this work, novel bioresorbable polymers, hydrophobically-modified crosslinked poly(ester anhydride) networks, were developed and characterized with the aim of obtaining suitable matrices for controlled drug release applications. In these free-radically crosslinked poly(ester anhydride) networks were combined the favorable characteristics of synthetic aliphatic polyesters and polyanhydrides. The properties of the poly(ester anhydride) networks were altered by modifying the structure of the poly(epsilon-caprolactone) oligomers which were used in the preparation of the crosslinkable poly(ester anhydride) precursors. The molecular weight and architecture of the poly(epsilon-caprolactone) oligomers were controlled by using different types and amounts of co-initiator in the ring-opening polymerization. The hydrophobicity of the oligomers was modified by end-functionalizing the hydroxyl-telechelic oligomers with different alkenylsuccinic anhydrides. Crosslinkable precursors with reactive double and labile anhydride bonds were obtained by methacrylating the acid-terminated oligomers with methacrylic anhydride. Finally, the poly(ester anhydride) precursors were crosslinked to networks either thermally or by using visible light. The change in the molecular architecture of the precursor from linear to star-shaped increased crosslinking density and raised the gel contents. In the hydrolysis studies the more hydrophobic samples, i.e., networks containing alkenyl chains, eroded slower than the networks without the alkenyl chains. In addition, some of the crosslinked samples exhibited clear signs of surface erosion: a linear mass loss but practically intact core. Increase in the molecular weight and hydrophobicity of the precursor changed the erosion mechanism of the networks from surface toward bulk erosion. The mild photocrosslinking conditions of these poly(ester anhydride) networks enable the incorporation of sensitive active agents, such as peptide- and protein-based drugs, with reduced risk of inactivation. The photocrosslinked networks provided sustained and surface erosion controlled in vivo release of model peptide YY3-36. Furthermore, the in vivo release could be tailored by modifying the hydrophobicity of the network. These novel polymeric drug delivery materials exhibit high potential for applications requiring controlled release of sensitive macromolecular pharmaceutical agents.en
dc.description.abstractBiohajoavat polymeerit ovat laajasti tutkittuja materiaaleja lääketieteellisiin käyttökohteisiin. Tässä työssä kehitettiin ja tutkittiin uusia biohajoavia polymeerejä, hydrofobisesti modifioituja silloitettuja polyesterianhydridejä, matriiseiksi kontrolloituun lääkeaineiden annosteluun. Modifioitavan hydrofobisuuden lisäksi näissä silloitetuissa polyesterianhydrideissä yhdistettiin synteettisten alifaattisten polyestereiden ja polyanhydridien hyviä ominaisuuksia. Silloitettujen polyesterianhydridien ominaisuuksia muokattiin muuttamalla poly(epsilon-kaprolaktoni)-pohjaisten esipolymeerien rakennetta. Esipolymeerien moolimassaa ja muotoa säädeltiin renkaanavaavassa polymeroinnissa käytettävillä koinitiaattoreilla ja niiden pitoisuuksilla. Hydrofobisuutta vastaavasti muokattiin funktionalisoimalla hydroksipäätteiset esipolymeerit happopäätteisiksi erilaisilla alkenyyliketjuja sisältävillä meripihkahappoanhydrideillä. Metakryloimalla happopäätteet metakryylihappoanhydridillä saatiin reaktiivisia kaksoissidoksia ja hydrolyyttisesti herkkiä anhydridisidoksia sisältäviä esipolymeerejä. Lopuksi nämä metakryloidut esipolymeerit silloitettiin verkkorakenteeksi joko lämmön tai valon avulla. Esipolymeerin muodon vaihtaminen suoraketjuisesta tähtimäiseksi kasvatti silloitustiheyttä ja nosti geelipitoisuutta. Hydrolyysikokeissa hydrofobisemmat näytteet, eli ne jotka sisälsivät alkenyyliketjuja, erodoituivat hitaammin kuin alkenyyliketjuttomat näytteet. Lisäksi osa silloitetuista näytteistä osoitti merkkejä pintaeroosiosta: lineaarista massan menetystä näytteen sisäosan pysyessä muuttumattomana. Esipolymeerien moolimassan ja hydrofobisuuden kasvattaminen muutti hydrolyyttistä eroosiomekanismia pintaeroosiosta massaeroosion suuntaan. Silloitettujen polyesterianhydridien miedot valosilloitusolosuhteet mahdollistavat herkästi inaktivoituvien aktiiviaineiden, kuten peptidi- ja proteiinilääkkeiden, käytön polymeerisissä lääkeannostelumateriaaleissa. Mallipeptidin YY3-36 in vivo vapautusta silloitetuista polyesterianhydrideistä pystyttiin modifioimaan muuttamalla polymeerin hydrofobisuutta. Nämä kehitetyt uudet polymeerit ovat potentiaalisia materiaaleja suurien lääkemolekyylien annosteluun.fi
dc.format.extent82 + app. 52
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.isbn978-952-60-4974-8 (electronic)
dc.identifier.isbn978-952-60-4973-1 (printed)
dc.identifier.issn1799-4942 (electronic)
dc.identifier.issn1799-4934 (printed)
dc.identifier.issn1799-4934 (ISSN-L)
dc.identifier.urihttps://aaltodoc.aalto.fi/handle/123456789/7578
dc.identifier.urnURN:ISBN:978-952-60-4974-8
dc.language.isoenen
dc.opnKellomäki, Minna, Prof., Tampere University of Technology, Finland
dc.publisherAalto Universityen
dc.publisherAalto-yliopistofi
dc.relation.haspart[Publication 1]: Hakala, R. A., Korhonen, H., Holappa, S., Seppälä, J. V., Hydrophobicities of poly(ɛ-caprolactone) oligomers functionalized with different succinic anhydrides, Eur. Polym. J. 45 (2009) 557-564.
dc.relation.haspart[Publication 2]: Hakala, R. A., Korhonen, H., Seppälä, J. V., Hydrolysis Behaviour of Crosslinked Poly(ester anhydride) Networks Prepared from Functionalised Poly(ɛ -caprolactone) Precursors, React. Funct. Polym. 73 (2013) 11-17.
dc.relation.haspart[Publication 3]: Hakala, R. A., Korhonen, H., Meretoja, V. V., Seppälä, J. V., Photocross- linked biodegradable poly(ester anhydride) networks prepared from alkenylsuccinic anhydride functionalized poly(ɛ -caprolactone) precursors, Biomacromolecules 12 (2011) 2806- 2814.
dc.relation.haspart[Publication 4]: Mönkäre, J., Hakala, R. A., Vlasova, M. A., Huotari, A., Kilpeläinen, M., Kiviniemi, A., Meretoja, V., Herzig, K. H., Korhonen, H., Seppälä, J. V., Järvinen, K., Biocompatible photocrosslinked poly(ester anhydride) based on functionalized poly(ɛ -caprolactone) prepolymer shows surface erosion controlled drug release in vitro and in vivo, J. Control. Rel. 42 (2010) 349-355.
dc.relation.haspart[Publication 5]: Mönkäre, J., Hakala, R. A., Kovalainen, M., Korhonen, H., Herzig, K. H., Seppälä, J. V. and Järvinen, K., Photocrosslinked poly(ester anhydride)s for peptide delivery: effect of oligomer hydrophobicity on PYY3-36 delivery, Eur. J. Pharm. Biopharm. 80 (2012) 33-38.
dc.relation.ispartofseriesAalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONSen
dc.relation.ispartofseries10/2013
dc.revAmsden, Brian, Prof., Queen's University, Canada
dc.revLendlein, Andreas, Prof., University of Potsdam, Germany
dc.subject.keywordbiopolymeren
dc.subject.keywordpoly(ester anhydride)en
dc.subject.keywordcrosslinkingen
dc.subject.keywordhydrolysisen
dc.subject.keyworddrug deliveryen
dc.subject.keywordbiohajoava polymeerifi
dc.subject.keywordpolyesterianhydridifi
dc.subject.keywordsilloittaminenfi
dc.subject.keywordhydrolyysifi
dc.subject.keywordlääkeannostelufi
dc.subject.otherChemistryen
dc.subject.otherMedical sciences
dc.titleCrosslinked poly(ester anhydrides) for controlled drug deliveryen
dc.titleSilloitetut polyesterianhydridit kontrolloituun lääkeannosteluunfi
dc.typeG5 Artikkeliväitöskirjafi
dc.type.dcmitypetexten
dc.type.ontasotDoctoral dissertation (article-based)en
dc.type.ontasotVäitöskirja (artikkeli)fi
local.aalto.digiauthask
local.aalto.digifolderAalto_68081
Files
Original bundle
Now showing 1 - 6 of 6
No Thumbnail Available
Name:
isbn9789526049748.pdf
Size:
1.81 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
No Thumbnail Available
Name:
publication1.pdf
Size:
248.21 KB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
No Thumbnail Available
Name:
publication2.pdf
Size:
399.48 KB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
No Thumbnail Available
Name:
publication3.pdf
Size:
953.36 KB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
No Thumbnail Available
Name:
publication4.pdf
Size:
489.96 KB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
No Thumbnail Available
Name:
publication5.pdf
Size:
269.73 KB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description: