Predictive modeling of anticancer efficacy of drug combinations using factorization machines

Abstract

Co-administration of drugs is a widely used strategy in cancer treatment to prevent drug resistance and improve the therapeutic efficacy while reducing the toxicity and side effects of the treatment. Despite their effectiveness, new combination therapies have been slow to emerge, as selecting and testing potential drug combinations against various cancer cell lines remains time- and cost inefficient. During the recent years, machine learning methods have emerged as powerful means to aid the drug development process. However, the underlying dose response matrix structure of drug combination data and the complexity of drug interaction patterns observed across various dose pairs poses challenges to accurate modeling of drug combination effects.

In this thesis, we present a novel machine learning framework for predicting the therapeutic efficacy of drug combinations in human cancer cell lines using factorization machines, a recent model class designed for efficient modeling of higher-order feature interactions. We base our work on the observation that the underlying dose-response data can be compiled into a higher-order tensor indexed by drugs, drug concentrations and cell lines. The drug combination responses can then be modeled as an interaction between these different domains.

We tested the model using the publicly available NCI-ALMANAC dataset on pairwise drug combinations screened in various concentration pairs across the NCI-60 panel of human cancer cell lines. The proposed method showed high predictive accuracy not only in filling in missing entries in otherwise known dose-response matrices, but also in a more challenging and practical setting of extending the predictions to new drug combinations not observed in the training space. The obtained results demonstrate that the framework provides promising means for systematic pre-screening of drug combinations for their therapeutic potential, thus holding promise to support precision medicine efforts.

Yhdistelmälääkehoidot ovat yleinen syövän hoitomuoto. Lääkeaineita käytetään usein yhdistelminä esimerkiksi siksi, että ne estävät lääkeresistenssin syntymistä, tehostavat hyvin toistensa vaikutusta sekä vähentävät hoidon sivuvaikutuksia pienemmän annostuksen johdosta. Tehokkuudestaan huolimatta uusien yhdistelmälääkehoitojen kehitys on ollut hidasta, sillä lääkeyhdistelmien kokeellinen testaus syöpäsolulinjoja vastaan on aikaa vievää ja kallista. Viime vuosien aikana erilaiset koneoppimismenetelmät ovatkin yleistyneet lääkeaineiden kokeellista profilointia täydentävinä apuvälineinä. Laskennallisten mallien kehittäminen yhdistelmälääkehoitojen ennustamiseksi on kuitenkin haastavaa, sillä hoitovasteiden riippuvuus annostuksesta ja lääkeaineiden keskinäisten vuorovaikutusten monimutkaisuus asettavat haasteita niiden tarkalle mallinnukselle.

Tässä diplomityössä esitellään faktorisointikoneisiin perustuva koneoppimismenetelmä yhdistelmälääkehoitojen vasteiden ennustamiseksi. Hiljattain esitellyt faktorisointikoneet mallintavat tehokkaasti piirteiden välisiä korkea-asteisia vuorovaikutuksia. Työ perustuu havaintoon, että lääkeaineiden annostuksesta riippuvat vasteet voidaan koota moniulotteiseen tensoriin, jonka dimensiot vastaavat lääkeaineita, niiden konsentraatioita ja syöpäsolulinjoja. Lääkeyhdistelmien hoitovasteita voidaan siten mallintaa näiden eri dimensioiden vuorovaikutuksena.

Ennustemallia testattiin julkisesti saatavilla olevaa NCI-ALMANAC dataa käyttäen. Kyseinen data koostuu lääkeyhdistelmäpareista, joita on testattu NCI-60 solulinjapaneelin syöpäsoluja vastaan eri konsentraatioissa. Menetelmä saavutti korkean ennustustarkkuuden sekä jo havaittujen lääkeyhdistelmien vasteiden ennustamisessa että ennusteiden laajentamisessa uusille lääkeyhdistelmille, joita ei ole havaittu koulutusdatassa. Esitetty menetelmä tarjoaa lupaavan menetelmän yhdistelmälääkehoitojen laskennalliseen ennustamiseen, tukien siten yksilöllistetyn lääketieteen kehitystä.