Design of Experiments in the optimization of a coupling reaction between a substituted propargyl bromide and a terminal alkyne

No Thumbnail Available
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Kemian tekniikan korkeakoulu | Master's thesis
Ask about the availability of the thesis by sending email to the Aalto University Learning Centre oppimiskeskus@aalto.fi
Date
2016-08-23
Department
Major/Subject
Kemia
Mcode
KE3001
Degree programme
KEM - Kemian tekniikan koulutusohjelma
Language
en
Pages
83 + 9
Series
Abstract
Design of Experiments (DOE) is a statistics-based computational tool that is used to systematically determine the relationships between process factors and their effects on the process outcome. The method consists of planning, designing, executing and analyzing an experiment. DOE is designed to efficiently produce maximum information out of a series of carefully selected experiments. From the experiment results, a corresponding mathematical representation can be formulated. This created model can then be used to evaluate and predict the behavior of the process under studies. DOE is mainly applied in three experimental objectives: screening, optimization and robustness tests. In this Master’s thesis, the method was used in the optimization of a copper catalyzed coupling reaction between substituted propargyl bromide and a terminal alkyne. Designing and interpreting the experiment was carried out by MODDE® 10 software from Umetrics. The aim was to determine optimum synthesis conditions by varying the amount of CuI, volume of reaction solvent and reaction time. After performing a series of defined experiments with different factor combinations, the measured responses were fitted in a central composite face-centered design supported by a quadratic model. With the model, all reaction outcomes with different factor combinations could be calculated. The estimated experimental space was visualized by contour- and response surface modelling. By interpreting plots and by utilizing the built-in optimizer in MODDE®, it was deduced, that the best reaction outcome regarding the product yield is obtained with 2 eq of CuI, a solution volume of 6 to 6.43-fold and with a reaction time of approximately 30 h. The validity and prediction power of the model were examined by multiple linear regression and ANOVA and also through a series of verification tests. In addition to reaction optimization, the possibility of reducing the usage of CuI was discussed. Prior to the optimization process, it was also authenticated, that the original reaction solvent N,N Dimethylformamide (DMF) could be successfully replaced by acetone.

Koesuunnittelu tai kokeellinen suunnittelu (Design of Experiments, DOE) on statistiikkaan perustuva laskennallinen tekniikka, jonka avulla pyritään selvittämään prosessimuuttujien keskinäisiä vuorovaikutuksia ja sitä, kuinka muuttujat vaikuttavat prosessin vasteisiin. Koesuunnittelu käsitteenä sisältää tutkimuksen suunnittelun, mallinnuksen, kokeiden suorittamisen sekä tulosten analysoinnin. Koesuunnittelun tarkoituksena on tuottaa mahdollisimman paljon informaatiota tutkittavasta prosessista mahdollisimman vähin, tarkoin valituin kokein. Koetuloksista luodaan vastaava matemaattinen malli, jonka avulla voidaan ennustaa tutkittavan prosessin lopputuloksia eri muuttujakombinaatioilla hyvinkin tarkasti. Seulonnat, optimoinnit ja kannattavuustestit ovat kokeellisen suunnittelun kolme pääsovellutusta. Tässä työssä menetelmää käytettiin optimoimaan substituoidun propargyylibromidin ja terminaalisen alkyynin kytkentäreaktiota. Kokeiden suunnittelussa ja analysoinnissa käytettiin MODDE® 10 ohjelmapakettia Umetrics’lta. Tutkimuksen tavoitteena oli optimoida synteesiolosuhteet vaihtelemalla käytetyn kuparijodidin ja liuottimen määriä sekä reaktioaikaa. Kun määrätyt reaktiot oli tehty, mitatut reaktiovasteet sovitettiin CCF-koesuunnitelmamalliin (engl. Central Composite Face-centered design) jota täydennettiin kvadraattisella matemaattisella mallilla. Luodun mallinnuksen avulla pystyttiin laskelmoimaan ja ennustamaan reaktion kaikki mahdolliset lopputulokset. Lisäksi mallin kuvaajat visualisoitiin sekä nivoopinta- että vastepintamallinnuksella. Iteroinnin ja malliin pohjautuvien ennustusten perusteella pääteltiin, että paras lopputulos reaktiolle voidaan saavuttaa, kun reaktioseoksessa on 2 ekvivalenttia kuparijodidia ja 6 – 6.43 kertainen määrä liuotinta. Lisäksi reaktioajan tulee olla 30 tuntia. Mallin paikkansapitävyyttä sekä ennustuskykyä arvioitiin moninkertaisella lineaariregressiolla, varianssianalyysillä sekä verifiointireaktioilla. Kytkentäreaktion optimoinnin lisäksi tarkasteltiin mahdollisuuksia vähentää käytetyn kuparijodidin määrää. Työssä osoitettiin myös, että reaktiossa liuottimena alun perin käytetty N,N dimetyyliformamidi oli mahdollista korvata asetonilla.
Description
Supervisor
Koskinen, Ari
Thesis advisor
Ahvas, Satu
Keywords
Design of Experiments, optimization, reaction modelling, factor, response, MODDE®
Other note
Citation