Studies towards the enantioselective total synthesis of homo-sphingosine from L-aspartic acid

Abstract

Ceramide, a compound consisting of sphingosine and a fatty acid, has been proposed to function as a second messenger in programmed cell death (apoptosis). As the mechanism of apoptosis is not thoroughly understood, experiments are performed with sphingosine analogues like homosphingosine ((3S,4R,5E)-3-aminononadec-5-ene-l,4-diol), which has one extra methylene spacer between the two hydroxyl groups compared to sphingosine. Homo-ceramides, consisting of homosphingosine and a fatty acid, could lead to the development of a new class of anti-cancer drugs, so the synthesis of homo-sphingosine was investigated.

The synthesis was performed by following the existing syntheses for sphingosine. 9-Phenylfluorenyl was used to protect the amino group. L-Aspartic acid was converted to homoserine, which was protected as a cyclic acetal and transformed into a beta-ketophosphonate. The long aliphatic chain was added with a modified Horner-Wadsworth-Emmons reaction, and finally the enone was selectively reduced to an enol.

The selective reduction opened the cyclic acetal, leaving a methyl group attached to the amino nitrogen, so the end product of this work was homo-sphmgosine with both the 9-phenylfluorenyl and methyl groups attached to the nitrogen. Only one diastereomer was detected, but the absolute configuration could not be determined. Preliminary studies were performed applying a different cyclic acetal protecting group.

Keramidia, yhdistettä joka koostuu sfingosiinista ja rasvahaposta, pidetään viestijämolekyylinä ohjatussa solukuolemassa eli apoptoosissa. Apoptoosin mekanismi ei ole täysin ymmärretty, joten tutkimuksia tehdään sfingosiinijohdannaisilla kuten homo-sfingosiinilla ((3S,4R,5E)-3-aminononadek-5-eeni-l,4-dioli), jolla on yksi metyleeniryhmä enemmän sfingosiinin kahden hydroksyyliryhmän välissä. Tässä työssä tutkittiin homo-sfingosiinin synteesiä, koska homokeramidit, homo-sfingosiinin ja rasvahapon yhdisteet, voivat johtaa uudentyyppisten syöpälääkkeiden kehitykseen.

Synteesisuunnitelma pohjautui jo olemassa oleviin sfingosiinin synteeseihin. 9-Fenyylifluorenyylia käytettiin aminoryhmän suojaamiseen. L-Asparagiinihaposta muodostettiin homo-seriiniä, joka suojattiin syklisenä asetaalina ja muutettiin beta-ketofosfonaatiksi. Pitkä alifaattinen ketju liitettiin molekyyliin muokatulla Horner-Wadsworth-Emmons -reaktiolla, ja lopuksi enoni pelkistettiin selektiivisesti enoliksi.

Selektiivinen pelkistys aiheutti syklisen asetaalin avautumisen, jonka johdosta lopputuotteeksi jäi homo-sfingosiini, jolla oli sekä 9-fenyylifluorenyyli- että metyyliryhmä kiinni aminoryhmän typessä. Vain yksi diastereomeeri havaittiin, mutta absoluuttinen konfiguraatio jäi määrittämättä. Alustavia tutkimuksia suoritettiin käyttämällä myös toista syklistä asetaalisuojausta.