Studies towards the enantioselective total synthesis of homo-sphingosine from L-aspartic acid

No Thumbnail Available
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Helsinki University of Technology | Diplomityö
Checking the digitized thesis and permission for publishing
Instructions for the author
Date
2004
Major/Subject
Orgaaninen kemia
Mcode
Kem-4
Degree programme
Language
en
Pages
vii + 51 s. + liitt. 24
Series
Abstract
Ceramide, a compound consisting of sphingosine and a fatty acid, has been proposed to function as a second messenger in programmed cell death (apoptosis). As the mechanism of apoptosis is not thoroughly understood, experiments are performed with sphingosine analogues like homosphingosine ((3S,4R,5E)-3-aminononadec-5-ene-l,4-diol), which has one extra methylene spacer between the two hydroxyl groups compared to sphingosine. Homo-ceramides, consisting of homosphingosine and a fatty acid, could lead to the development of a new class of anti-cancer drugs, so the synthesis of homo-sphingosine was investigated. The synthesis was performed by following the existing syntheses for sphingosine. 9-Phenylfluorenyl was used to protect the amino group. L-Aspartic acid was converted to homoserine, which was protected as a cyclic acetal and transformed into a beta-ketophosphonate. The long aliphatic chain was added with a modified Horner-Wadsworth-Emmons reaction, and finally the enone was selectively reduced to an enol. The selective reduction opened the cyclic acetal, leaving a methyl group attached to the amino nitrogen, so the end product of this work was homo-sphmgosine with both the 9-phenylfluorenyl and methyl groups attached to the nitrogen. Only one diastereomer was detected, but the absolute configuration could not be determined. Preliminary studies were performed applying a different cyclic acetal protecting group.

Keramidia, yhdistettä joka koostuu sfingosiinista ja rasvahaposta, pidetään viestijämolekyylinä ohjatussa solukuolemassa eli apoptoosissa. Apoptoosin mekanismi ei ole täysin ymmärretty, joten tutkimuksia tehdään sfingosiinijohdannaisilla kuten homo-sfingosiinilla ((3S,4R,5E)-3-aminononadek-5-eeni-l,4-dioli), jolla on yksi metyleeniryhmä enemmän sfingosiinin kahden hydroksyyliryhmän välissä. Tässä työssä tutkittiin homo-sfingosiinin synteesiä, koska homokeramidit, homo-sfingosiinin ja rasvahapon yhdisteet, voivat johtaa uudentyyppisten syöpälääkkeiden kehitykseen. Synteesisuunnitelma pohjautui jo olemassa oleviin sfingosiinin synteeseihin. 9-Fenyylifluorenyylia käytettiin aminoryhmän suojaamiseen. L-Asparagiinihaposta muodostettiin homo-seriiniä, joka suojattiin syklisenä asetaalina ja muutettiin beta-ketofosfonaatiksi. Pitkä alifaattinen ketju liitettiin molekyyliin muokatulla Horner-Wadsworth-Emmons -reaktiolla, ja lopuksi enoni pelkistettiin selektiivisesti enoliksi. Selektiivinen pelkistys aiheutti syklisen asetaalin avautumisen, jonka johdosta lopputuotteeksi jäi homo-sfingosiini, jolla oli sekä 9-fenyylifluorenyyli- että metyyliryhmä kiinni aminoryhmän typessä. Vain yksi diastereomeeri havaittiin, mutta absoluuttinen konfiguraatio jäi määrittämättä. Alustavia tutkimuksia suoritettiin käyttämällä myös toista syklistä asetaalisuojausta.
Description
Supervisor
Koskinen, Ari
Thesis advisor
Castillo, Joel
Keywords
Other note
Citation