Modeling T-Cell Receptor Repertoires in Children at Risk of Developing Type 1 Diabetes
No Thumbnail Available
URL
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Perustieteiden korkeakoulu |
Master's thesis
Authors
Date
2023-06-12
Department
Major/Subject
Bioinformatics and Digital Health
Mcode
SCI3092
Degree programme
Master’s Programme in Life Science Technologies
Language
en
Pages
99+19
Series
Abstract
Millions of people are living with type 1 diabetes (T1D), for which there currently is no cure. Most T1D cases have been attributed to autoreactive T lymphocytes gradually destroying the insulin-secreting beta cells of the pancreas. Once symptoms manifest, the majority of beta cells have already been killed. Before the clinical onset of T1D, only the presence of autoantibodies in blood reveals the existence of an ongoing autoimmune response. Better biomarkers are needed to monitor disease onset and progress. The 3D structure of the T-cell receptors (TCRs) determines which proteins each T lymphocyte can detect. The T cells capable of recognizing self-proteins are normally suppressed. For type 1 diabetics, this suppression has failed due to an unknown trigger resulting in beta cell autoimmunity. This trigger is likely an environmental stimulus, such as a viral infection. This thesis attempted to find valid TCR biomarkers that could reveal which viral infection is behind T1D. The data used in this thesis is from a study that previously analyzed the transcriptome of 15 children who had a genetic risk for T1D. Each child had provided blood samples at multiple time points during their infancy. Seven children developed autoantibodies during the study. T cells were isolated from these blood samples, and their transcriptomes were sequenced. In this thesis, TCR repertoires were extracted from the sequencing data, and the TCRs were clustered according to their protein specificity. Each cluster was modeled with Gaussian processes to determine which cluster best explains the timing of the autoantibodies. The two most promising clusters contained T cells which declined in numbers due to the appearance of autoantibodies, not the effect expected from an infection. Thus, this thesis failed to identify the trigger. However, both clusters contained several T cells possibly recognizing Mycobacterium tuberculosis. If type 1 diabetics have fewer T cells capable of fighting M. tuberculosis, this could explain why T1D is a known risk factor for developing a tuberculosis infection.Miljoonat ihmiset sairastavat tyypin 1 diabetesta (T1D). Suurin osa sairaustapauksista johtuu autoreaktiivisista T-lymfosyyteista, jotka vähitellen tuhoavat insuliinia tuottavia beetasoluja haimassa. Oireet voivat ilmaantua vasta vuosia autoimmuunireaktion alkamisajan jälkeen. Nykyään ainoa tapa havaita autoimmuunireaktio ennen sairauden puhkeamista on mitata tiettyjen autovasta-aineiden määrää veressä. Taudin parempi ennustaminen ja seuranta edellyttäisi uusien biomarkkereiden löytämistä. T-solureseptorin (TCR) kolmiulotteinen rakenne vaikuttaa siihen millaisia proteiineja reseptori tunnistaa. Ne T-solut, jotka tunnistavat kehon omia proteiineja, on hiljennetty. Valitettavasti tyypin 1 diabeetikoilla jokin ärsyke on aikaansaanut näiden T-solujen aktivoitumisen, mikä käynnistää hyökkäyksen beetasoluja vastaan. Tämä ärsyke on todennäköisesti jokin ympäristötekijä, kuten virusinfektio. Tässä työssä pyrittiin löytämään uusia TCR-biomarkereita, jotka paljastaisivat mikä virusinfektio voisi olla syypää T1D:n kehittymiselle. Työssä sovellettu data on tutkimuksesta, jossa 15 lapselta on heidän varhaislapsuutensa aikana otettu verinäytteitä eri ajanhetkinä. Kaikilla lapsilla oli geneettinen riski sairastua diabetekseen mutta vain seitsemälle kehittyi autovasta-aineita. Näistä näytteistä eristettyjen T-solujen transkriptomit oli sekvensoitu. Tässä työssä identifioitiin TCR repertuaarit sekvenssidatasta ja klusteroitiin TCR:t sen perusteella mitä proteiineja ne tunnistavat. Jokainen klusteri mallinnettiin Gaussian prosesseilla, jotta voitaisiin tunnistaa klusterit, jotka parhaiten selittäisivät autovasta-aineiden puhkeamisen. Kaksi lupaavinta klusteria sisälsivät vähemmän T-soluja autovasta-aineiden puhkeamisen johdosta. Tulos ei osoita virusinfektion merkkejä, joten mahdollista taudin ärsykettä ei onnistuttu löytämään. Molemmat klusterit kuitenkin sisälsivät useita T-soluja, jotka mahdollisesti tunnistavat Mycobacterium tuberculosis -bakteerin. Jos tällaisia T-soluja esiintyy vähemmän diabeetikoilla, voisi se selittää, miksi heillä on suurempi riski sairastua tuberkuloosiin.Description
Supervisor
Lähdesmäki, HarriThesis advisor
Halla-aho, ViiviKeywords
T-cell receptor, type 1 diabetes, RNA sequencing, Gaussian process, variational autoencoder, tuberculosis