Chiral oxazoline derivatives of phenyl carbamates as potential FAAH-inhibitors: design, synthesis and characterization

Abstract

Diplomityön tarkoituksena oli suunnitella ja valmistaa molekyylikirjasto, jonka yhdisteet olisivat potentiaalisia inhibiittoreita endogeenista kannabinoidia arakidonoyylietanoliamidia hydrolysoivalle FAAH-entsyymille.

Cannabis sativan aktiivisen komponentin, A9-tetrahydrokannabinolin löytyminen on johtanut 1900-luvun loppuun mennessä elimistön sisäisen kannabinoidijärjestelmän karakterisoimiseen. A9-THC:n on todistettu sitoutuvan hermostossa sille ominaisiin kannabinoidireseptoreihin CBl ja CB2, jotka sijaitsevat keskushermostossa ja perifeerisissä kudoksissa. Näille reseptoreille on sittemmin tunnistettu omat endogeeniset ligandinsa arakidonyylietanoliamidi (anandamidi, AEA) sekä 2-arakidonyyliglyseroli (2-AG).

Viimeisen kahden vuosikymmenen aikana kannabinoidit, endokannabinoidit, niiden biosynteesi ja inaktivaatio ovat olleet erittäin aktiivisen lääketieteellisen tutkimuksen kohteena. Endokannabinoidijärjestelmällä uskotaan olevan varsin merkittävä rooli ennen kaikkea hermoston säätelyssä ja kivuntuntemuksessa. Tärkeimpiä tutkimuskohteita endokannabinoideihin perustuvassa tutkimuksessa on AEA:a hydrolysoiva entsyymi FAAH.

Tämän työn kirjallisessa osassa tarkastellaan elimistön endokannabinoidijärjestelmää sekä etenkin siihen kohdistunutta lääketutkimusta, jonka painopisteenä ovat CBI-agonistit ja FAAH-inhibiittorit.

Tämän työn kokeellisessa osassa suunniteltiin ja toteutettiin kiraalisia oksatsoliinisubstituentteja sisältävä fenyylikarbamaattikirjasto osana kotimaista FAAH-inhibiittoritutkimusta. Kiraalisuudella oli tarkoitus kartoittaa stereorakenteen vaikutusta inhibitioaktiivisuuteen. Valmistetut inhibiittorit perustuvat yhteiseen runkorakenteeseen 52, missä karbamaatti on inhibition kannalta tärkein funktionaalisuus.