Organocatalytic synthesis of the glycosidic bond

Abstract

Työn tarkoituksena oli kehittää toimiva menetelmä glykosidisidosten organokatalyyttiseen synteesiin. Kirjallisuuskatsauksessa oli tavoitteena perehtyä glykosidisidosten synteesiin ja jo käytössä oleviin glykosylointimenetelmiin, ja näitä tietoja oli tarkoitus soveltaa organokatalyysistä olevaan tuntemukseen. Tämän pohjalta oli tavoitteena kokeellisessa osiossa kehittää vetysitoutumiseen perustuva bifunktionaalinen happo-emäs katalyytti, jonka avulla voitaisiin valmistaa stereoselektiivisesti glykosidisidoksia, sekä optimoida kyseisten glykosylointireaktioiden olosuhteet.

Kirjallisuuden osalta käytiin aluksi läpi perusteita glykosidisidosten entsymaattiseen ja kemialliseen synteesiin. Tarkempaan tarkasteluun valittiin fluoridi- ja trikloroasetimidaattidonereita käyttävät glykosylointimenetelmät, sekä organokatalyyttien osalta tioureajohdannaiset ja kaliks[4]pyrroli.

Varsinainen työ aloitettiin lähtöaineiden synteesillä, jonka jälkeen ryhdyttiin testaamaan glykosidointireaktioita. Nopeasti kuitenkin todettiin katalyyttiehdokkaiksi valitut tioureat ja kaliks[4]pyrroli liian miedoiksi aktivaattoreiksi, kun donereina käytettiin anomeerisessa asemassa alpha-fluoridin tai hydroksyylin omaavaa bentsyylisuojattua glukoosia. Uudeksi donorikandiaatiksi valittiin alpha-trikloroasetimidaattidonori, jonka tapauksessa glykosyloitumista saatiin tapahtumaan monofunktionaalisten tioureoiden ja kaliks[4]pyrrolin avulla. Kuitenkin organokatalyyttisten glykosylointireaktioiden havaittiin tuottavan asetaalituotetta korkealla konversiolla vain metanoli- ja sykloheksanoliakseptorien tapauksessa. Sen sijaan sokeriakseptoreja käytettäessä konversio hydrolyysituotteeksi oli suurempaa kuin asetaalituotteeksi, vaikka käytössä oli tehokkaimmaksi havaittu tioureakatalyytti ja vaikka katalyytin määrä oli korkea (noin 30 mol-%). Lisäksi glykosyloituminen oli kaikissa tapauksissa hidasta ja reaktiossa muodostui asetaalituotteen kumpaakin anomeeria (alpha: ß approx 1:3), kun perinteisesti käytössä olevissa menetelmissä kyseisestä donorista muodostui tuotteena ainoastaan ß-asetaalia.

Vaikka työssä ei saavutettukaan tavoitetta glykosidisidosten stereoselektiivisen organokatalyytisen synteesin kehittämiseksi, pidettiin merkittävänä havaintoa, että vetysitoutumisen avulla oli mahdollista aktivoida riittävän reaktiivista donoria. Työssä havaittiin myös kaliks[4]pyrrolin kykenevän vetysidoskatalyysiin ja toisaalta että bifunktionaaliset, tertiäärisen amiinin omaavat tioureat eivät kyenneet katalysoimaan reaktiota lainkaan. Tulevaisuutta ajatellen neutraaleissa olosuhteissa toimivan, mutta testattuja katalyyttejä tehokkaamman glykosylointimenetelmän kehittäminen mahdollistaisi glykosyloinnin happoherkkien suojaryhmien läsnäollessa.