Formulation development of a biodegradable silica depot for long-acting injectable delivery of small molecules to biologics

Thumbnail Image

Files

isbn9789526429953.pdf (3.14 MB)

URL

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

School of Chemical Engineering | Doctoral thesis (article-based) | Defence date: 2026-03-06
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Authors

Date

2026

Department

Kemian tekniikan ja metallurgian laitos
Department of Chemical and Metallurgical Engineering

Major/Subject

Mcode

Degree programme

Language

en

Pages

92 + app. 47

Series

Aalto University publication series Doctoral Theses, 44/2026

Abstract

This thesis investigates the development and characterization of long-acting injectable (LAI) silica-based drug delivery systems, integrating sol-gel processing, formulation optimization, in vitro, and in vivo performance evaluation.The delivery platform comprises sol-gel derived silica microparticles embedded in a silica hydrogel matrix, herein referred to as the silica depot injection. The work begins by characterizing the fundamental sol-gel process for colloidal silica sols, where the sol-gel transition was characterized by time-resolved rheometry (TRR). The impact of varying silica content and pH on gelation behavior and transition times was assessed, confirming a linear increase in sol-gel transition time with solid content, and an exponential decrease with rising sol pH.The optimized TRR measurement enabled accurate monitoring of transition times and unexpectedly showed that the resulting gels exhibited viscoelastic properties typical of colloidal glasses rather than colloidal gels. The following study examined how incorporating alginate as an excipient could modulate the rheological properties of the silica depot injection. Silica microparticles containing levothyroxine were prepared by spray-drying and combined into conventional silica hydrogels and silica/alginate hydrogels. In vitro characterization demonstrated that alginate inclusion allowed lower microparticle concentrations in the depot injections while improving injectability. The in vitro and in vivo performance of a silica–triptorelin acetate depot injection is also evaluated. Triptorelin acetate, used to treat hormone-sensitive conditions such as prostate cancer, was similarly encapsulated in silica microparticles and formulated into an injectable depot. Following subcutaneous administration in Sprague-Dawley rats, pharmacokinetics and pharmacodynamics were compared to a commercial reference product (Pamorelin®). The silica depot exhibited five-fold lower maximum plasma concentrations (Cmax) and sustained triptorelin plasma concentrations over 91 days, effectively maintaining testosterone suppression, demonstrating potential as a long-acting peptide delivery system. Collectively, this thesis highlights the versatility and translational potential of silica-based LAI formulations, offering tunable rheology, prolonged drug release, and preserved biological activity for both small molecules and biologics.

Väitöskirjassa tarkastellaan biohajoavaa piipohjaista injektoitavaa depotlääkevalmisteen formulaatiokehitystä ja karakterisointia. Tutkimuksessa kapseloitiin lääkeaineita piipohjaisella sooli-geeli-menetelmällä ja valmistettiin näistä sooleista mikropartikkeleita sumukuivaamalla. Tämän jälkeen samalla sooli-geeli-menetelmällä tehtiin piipohjainen hydrogeelin prekursori, johon mikropartikkelit lisättiin. Lopullinen mikropartikkeli-hydrogeelikomposiitti oli subkutaanisesti injektoitava depotlääkevalmiste. Tavoitteena on, että lääke vapautuu valmisteesta kehoon hitaasti ja tasaisesti pitkän ajan kuluessa, jolloin lääkettä voidaan annostella harvemmin. Tämä helpottaa esimerkiksi kroonisten sairauksien lääkehoitoa. Aluksi tutkittiin sooli-geeli-menetelmällä valmistettujen soolien geelisiirtymää reometrisesti. Ensin kehitettiin ja optimoitiin uusi mittausmenetelmä, joka koostui aikasyklisistä taajuuspyyhkäisymittauksista (engl. time-resolved rheometry, TRR). Optimoitu TRR-mittaus mahdollisti sooli-geeli-siirtymän tarkan seurannan ja paljasti, että siirtymä oli taajuusriippuvainen. Lisäksi muodostuneilla geeleillä havaittiin kolloidiselle lasille ominaisia viskoelastisia piirteitä. Formulaatiokehityksen kannalta havainnot ovat merkittäviä, sillä niiden avulla prekursorien ja lopputuotteiden viskoelastisuutta sekä reaktiokinetiikkaa voidaan ymmärtää paremmin. Toisessa tutkimuksessa selvitettiin, kuinka alginaatti apuaineena voi vaikuttaa injektoitavan depotin reologisiin ominaisuuksiin sekä lääkkeen vapautumiseen. Mallimolekyylinä käytettiin levotyroksiinia, jolla hoidetaan kilpirauhasen vajaatoimintaa. Levotyroksiinia sisältäviä piimikropartikkeleita valmistettiin sumukuivaamalla, minkä jälkeen ne yhdistettiin sekä piihydrogeeleihin että pii-alginaattihydrogeeleihin. Tulokset osoittivat, että alginaatin avulla voitiin laskea mikropartikkelipitoisuutta depotin geelirakennetta heikentämättä. Lisäksi alginaatti helpotti valmisteiden injektoimista. Työssä tutkittiin myös triptoreliiniasetaattia sisältävän injektoitavan depotinin vitro ja in vivo -suorituskykyä. Triptoreliiniasetaatilla hoidetaan esimerkiksi eturauhassyöpää. Triptoreliiniasetaatti kapseloitiin piimikropartikkeleihin ja formuloitiin injektoitavaksi depotiksi, joka annosteltiin subkutaanisesti Sprague–Dawley-rotille. Eläinkokeessa farmakokineettisiä ja -dynaamisia ominaisuuksia verrattiin kaupalliseen vertailuvalmisteeseen (Pamorelin®). Injektoitava depotti tuotti viisi kertaa matalamman plasman maksimipitoisuuden (Cmax) ja ylläpiti triptoreliinin plasmapitoisuuksia 91päivän ajan. Pitkävaikutteinen lääkkeen vapautuminen laski ja ylläpiti alhaisia testosteronitasoja yhtä tehokkaasti kuin kaupallinen vertailuvalmiste. Tutkimustulokset näyttävät, että injektoitavia piipohjaisia depotlääkevalmisteita voidaan soveltaa monipuolisesti kontrolloidussa lääkeannostelussa.

Description

Supervising professor

Niskanen, Jukka, Prof., Department of Chemical and Metallurgical Engineering, Aalto University, Finland

Thesis advisor

Jokinen, Mika, Dr., DelSiTech Ltd., Finland
Seppälä, Jukka, Prof., Aalto University, Finland

Keywords

sol-gel, silica, drug delivery, microparticle, hydrogel, in vitro, in vivo, sooli-geeli, piioksidi, lääkeannostelu, mikropartikkeli, hydrogeeli

Other note

Parts

  • [Publication 1]: Noppari, Panu; Laukkanen, Olli-Ville; Seppälä, Jukka: Analyzing the sol-gel transition of colloidal silica suspensions using time-resolved rheometry, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2025, 710, 136290,
    Full text in Acris/Aaltodoc: https://urn.fi/URN:NBN:fi:aalto-202503263049
    DOI: 10.1016/j.colsurfa.2025.136290 View at publisher
  • [Publication 2]: Agreda, Giancarlo Mendez; Noppari, Panu; Salonen, Jarno; Jokinen, Mika; Leino, Lasse; Sundqvist, Joona; Su, Pingping: Excipient Adjusting Rheological Properties of Silica-based Injectable Hydrogel Composites for Controlled Drug Delivery, Therapeutic Delivery, 2025, 16,1013–1027.
    DOI: 10.1080/20415990.2025.2580920 View at publisher
  • [Publication 3]: Forsback, Ari-Pekka; Noppari, Panu; Viljanen, Jesse; Mikkola, Jari; Leino, Lasse; Bjerregaard, Simon; Borglin, Camilla; Halliday, Janet: Sustained In-Vivo Release of Triptorelin Acetate from a Biodegradable Silica Depot: Comparison to Pamorelin® LA, Nanomaterials, 2021, 11,1578.
    Full text in Acris/Aaltodoc: https://urn.fi/URN:NBN:fi:aalto-202108048217
    DOI: 10.3390/nano11061578 View at publisher

Citation

Permanent link to this item

https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-64-2995-3

Collections

[diss] Kemian tekniikan korkeakoulu / CHEM