Microwave-assisted total synthesis of tangutorine

Abstract

Indole alkaloids are widely found from the nature. Many indole alkaloids show physiological activity and they can be used e.g. as anti-inflammatory agents and ß-adrenergic blockers. Since their isolation is not very profitable and the obtained isolated amounts are relatively small they have to be synthesized. There are many total syntheses reported for the pharmacologically important indole alkaloids. Microwave-assisted reactions are in the main focus in this licentiate thesis. Microwaves are abundantly used in organic syntheses. Microwaves speed up the reactions by transferring the energy directly to reacting molecules. Microwave assisted methods have enabled environmentally friendly reactions. Also solvent free reactions are possible. Reactions are also reproducible due to temperature and pressure control. Tangutorine is a biogenetically interesting indole alkaloid because to date it is the only known natural product containing the benz[f]indolo[2,3-a]quinolizidine unit. It was isolated from Nitraria tangutorum by Duan et al. in 1999. So far seven total syntheses as well as two formal syntheses and two synthetic approaches of tangutorine have been published. In this licentiate thesis the first microwave assisted total synthesis of tangutorine containing six steps where three of them were done with microwave irradiation is reported. In addition to microwave-assisted total synthesis of tangutorine, microwave-assisted monoacetal and -thioacetal protections of symmetrical dialdehydes are reported.

Indolialkaloideja esiintyy laajasti luonnossa. Monilla indolialkaloideilla on todettu fysiologista aktiivisuutta, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi tulehdusten ja ß-adrenergisten reseptorien estäjinä. Koska indolialkaloidien eristäminen luonnosta ei ole kovin kannattavaa ja eristämisessä saadut määrät ovat pieniä, täytyy ne syntetisoida. Farmakologisesti tärkeille indolialkaloideille on raportoitu useita kokonaissynteesejä. Tässä Iisensiaatintyössä pääosassa ovat mikroaaltoavusteiset reaktiot. Mikroaaltoja käytetään nykyisin paljon orgaanisissa synteeseissä. Ne nopeuttavat reaktioita siirtämällä energian suoraan reagoiviin molekyyleihin. Mikroaaltoreaktiot ovat mahdollistaneet ymparist6ystavalliset reaktiot sekä reaktiot ilman liuottimia. Lisaksi reaktiot ovat toistettavia lamp6tilan ja paineen kontrolloimisen vuoksi. Tangutoriini on biogeneettisesti kiinnostava indolialkaloidi, koska se on ainoa tähän päivään mennessä löydetty luonnonaine, joka sisältää bents[f]indoli[2,3- a]kinolitsidiiniyksikön. Duat et al. eristivät tangutoriinin vuonna 1999 Nitraria tangutorum -kasvista. Tähän mennessä tangutoriinille on julkaistu seitsemän kokonaissynteesiä, kaksi muodollista synteesiä sekä kaksi synteettistä lähestymistapaa. Tässä lisensiaatintyössä raportoidaan ensimmäinen mikroaaltoavusteinen tangutoriinin kokonaissynteesi, jossa on kuusi vaihetta, joista kolme on tehty käyttäen mikroaaltosäteilytystä. Tämän kokonaissynteesin lisäksi tässä työssä raportoidaan symmetristen dialdehydien monoasetaali- ja monotioasetaalisuojaukset, mitkä on tehty mikroaaltoavusteisesti.