Developing genetic risk scores for improving outcome prediction in cancer

Thumbnail Image

Files

master_Metsäranta_Noora_2026.pdf (1.14 MB)

URL

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

School of Science | Master's thesis
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Authors

Date

2025-12-20

Department

Major/Subject

Biomedical Engineering

Mcode

Degree programme

Master's Programme in Life Science Technologies
Master's Programme in Life Science Technologies
Master's Programme in Life Science Technologies

Language

en

Pages

55

Series

Abstract

The emergence of polygenic risk scores (PRSs) reflects how the paradigm in genetics has shifted from analyzing a few susceptibility variants to leveraging the polygenic architecture of disease. PRSs for breast cancer risk have been successfully developed, and they are currently being prospectively tested for clinical use. However, current PRSs capture disease risk well, but they do not work well for predicting prognosis of disease. Reasons for this may include that the genetic risk factors underlying prognosis differ from those of susceptibility or that we are not sufficiently modeling the genetic risk factors of prognosis. This calls for the development of novel PRSs focusing on prognostic phenotypes, such as survival. This thesis investigated whether combining information from genotypes associated with breast cancer risk with gene expression data would aid in generation of an improved prognostic PRS for breast cancer. First, a genome-wide PRS for breast cancer risk was used to assign breast cancer patients into groups. Differential gene expression analysis between the groups revealed differential expression between PRS categories. This brings new information about the biological patterns underlying the PRS and provided data for PRS generation. These differentially expressed genes were used to select variants for a new PRS. Cox proportional hazards regression models were used to analyze whether the new PRSs are associated with breast cancer patient survival. The models revealed no significant associations, suggesting that despite being associated with differential gene expression, these genes and our approach did not sufficiently capture genetic risk impacting survival. The findings of differential gene expression between PRS groups provide new directions for understanding the biological mechanisms behind PRSs.

Genetiikan tutkimus on siirtynyt yksittäisten riskivarianttien tutkimisesta polygeeniseen malliin, jossa lukuisat variantit muodostavat yhdessä yksilön geneettisen riskin eri sairauksille. Tätä muutosta kuvastaa hyvin polygeenisten riskisummien (PRS) malli, jota on tutkimuksissa käytetty onnistuneesti rintasyöpäriskin ennustamiseen. Sairastumisriskin ennustamista varten kehitetyt PRS:t eivät kuitenkaan kykene ennustamaan sairauden prognoosia. Tämä voi johtua muun muassa siitä, etteivät sairastumisen geneettiset riskitekijät välttämättä vaikuta prognoosiin. Sen sijaan prognoosin taustalla on todennäköisesti eri riskitekijöitä, joita sairastumisriskiä varten kehitetyt PRS:t eivät onnistu mallintamaan riittävän hyvin. Näin ollen prognoosin ennustamiseen tulisi kehittää uusia riskimalleja. Tämän opinnäytetyön lähestymistapa prognostiseen PRS:ään oli yhdistää rintasyöpäriskin ennustamiseen kehitetyn PRS:n sisältämä informaatio geeniekspressiodatan kanssa. Tavoitteena oli nähdä, parantaisiko tällainen lähestymistapa PRS:n kykyä ennustaa rintasyöpäpotilaiden selviytymistä. Rintasyöpäpotilaat jaettiin rintasyöpäriski PRS:n perusteella ryhmiin, joiden väliset geeniekspressioerot tuovat uutta tietoa tämän PRS:n taustalla olevista biologisista mekanismeista. Geeniekspressioerojen perusteella valittiin variantteja uusien PRS:ien muodostamiseen. Näiden uusien PRS:ien assosiaatioita selviytymiseen mallinnettiin Coxin regressiomallien avulla. Näissä malleissa PRS:t eivät ennustaneet selviytymistä tilastollisesti merkittävästi. Tämän perusteella havaitut eroavaisuudet geeniekspressiossa eivät yhdessä tämän lähestymistavan kanssa onnistuneet mallintamaan selviytymisen geneettisiä riskitekijöitä. Työn tulokset tukevat kuitenkin uudenlaista lähestymistapaa, jossa geeniekspressioeroja PRS-ryhmien välillä tutkimalla voidaan saada uutta tietoa PRS:n toiminnasta.

Description

Supervisor

Palva, Matias

Thesis advisor

Mars, Nina

Keywords

genetics, polygenic risk scores, breast cancer, survival analysis, genetic risk models, differential gene expression

Other note

Citation

Permanent link to this item

https://urn.fi/URN:NBN:fi:aalto-202601191509

Collections

[dipl] Perustieteiden korkeakoulu / SCI