Opioidergic regulation of human affiliative behavior - Evidence from positron emission tomography studies

Abstract

Humans display a remarkable pattern of affiliative behavior. We talk, laugh, play games, and celebrate various events, such as birthdays. Our social networks are also much larger than those of our evolutionary closest cousins, nonhuman primates. Social life is so important for humans that social problems, such as isolation and loneliness, are detrimental to our mental and somatic health. Sociality is indeed one of the basic human needs, similarly as food, water, and safety. Despite the fundamental role of sociality to humans, the neurobiological mechanisms influencing human affiliative behavior are still poorly understood. Animal models of social behavior suggest that endogenous opioid system–a neurotransmitter system modulating pain and pleasure in all mammals–regulates also affiliative behavior. Proposedly, motivation for social interaction partly arises from decreased opioidergic activity in the brain, and various forms of social behavior increase opioidergic processing. This increase results in pleasant affective states and facilitates inter-personal bonding between the interacting individuals. While the results from animal studies are mostly consistent with this model, it is still unknown whether and how the opioid system regulates affiliative behavior of humans. The aim of this Thesis was to characterize the role of the opioid system in human affiliative behavior using neuroimaging with positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). The Thesis focuses on individual differences in self-reports of approach–avoidance behavior and affective responses measured with fMRI. The Thesis also tested if laughing induces release of endogenous opioids. [11C]carfentanil, a selective µ-opioid receptor (MOR) agonist tracer, was used to quantify cerebral MOR availability in all four studies. The first study showed that cerebral MOR availability is positively associated with approach motivation. This finding is in line with data from animal studies, suggesting that baseline opioidergic activity influences how actively humans seek reward. The second study showed that laughing with friends induces endogenous opioid release, consistent with the hypothesis that laughing facilitates interpersonal bonding in humans via opioidergic mechanisms. The third and fourth studies showed that individuals with high MOR availability, particularly in rostral anterior cingulate cortex and insular cortex, have blunted hemodynamic responses to painful and otherwise arousing movie scenes. These findings are consistent with the opioid system's role in regulation of pain and anxiety, suggesting that inter-individual differences in MOR availability may explain why some humans often find themselves highly aroused, while others may be perfectly calm in the same situations. In sum, results of the Thesis support the involvement of opioids in transmitting not only signals related to pain and pleasure but also to sociality in humans.

Ihmisten sosiaalinen käytös on hyvin monimuotoista. Me puhumme, nauramme, pelaamme pelejä ja juhlimme erilaisia tapahtumia, kuten syntymäpäiviä. Meillä on myös merkittävästi suuremmat sosiaaliset verkostot kuin muilla kädellisillä eläimillä, jotka ovat evolutiivisesti lähimpiä serkkujamme. Sosiaalinen elämä on meille niin tärkeää, että erilaiset sosiaaliset ongelmat, kuten eristyneisyys ja yksinäisyys, aiheuttavat paitsi psyykkisiä myös somaattisia sairauksia. Sosiaalisuus katsotaankin yhdeksi ihmisen perustarpeista siinä missä ruoka, vesi ja turvallisuuskin. Vaikka sosiaalisuus on meille näin tärkeää, ihmisen sosiaaliseen käytökseen vaikuttavia neurobiologisia tekijöitä tunnetaan yhä huonosti. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että endogeeninen opioidijärjestelmä, jolla on keskeinen rooli kivun ja mielihyvän säätelyssä nisäkkäillä, säätelee myös sosiaalista käytöstä. On esitetty, että alhainen opioidijärjestelmän aktiivisuus motivoisi yksilöitä sosiaaliseen toimintaan. Sosiaalinen toiminta puolestaan aktivoi opioidijärjestelmää, mikä tuntuu miellyttävältä ja edistää sosiaalisten suhteiden muodostumista. Toistaiseksi ei kuitenkaan tiedetä onko myös ihmisillä samanlaisia opioidivälitteisiä sosiaalisen käytöksen ohjausmekanismeja. Väitöskirjan tavoitteena oli tutkia opioidijärjestelmän roolia ihmisen sosiaalisen käytöksen ohjaamisessa. Tutkimuksissa käytettiin toiminnallista magneettikuvantamista sekä positroniemissiotomografiaa (PET). Väitöskirja keskittyy erityisesti yksilöiden välisiin eroihin lähestymis–välttelykäyttäytymisessä sekä aivojen tunnevasteissa. Väitöskirjassa testattiin myös hypoteesia, jonka mukaan nauraminen vapauttaa opioideja aivoissa. Kaikissa neljässä tutkimuksessa keskiössä oli µ-opioidireseptori (MOR). Sen saatavuutta aivoissa mitattiin käyttäen PET-merkkiainetta [11C]karfentaniili, joka on selektiivinen MOR-agonisti. Ensimmäinen tutkimus osoitti, että MOR-saatavuus aivoissa on positiivisesti yhteydessä lähestymismotivaatioon. Opioidijärjestelmän perusaktiivisuus aivoissa voi siis vaikuttaa siihen, miten herkästi yksilö etsii luonnollisia palkkioita. Toinen tutkimus osoitti, että ystävien kanssa nauraminen vapauttaa opioideja aivoissa. Tämä tulos tukee hypoteesia, jonka mukaan nauraminen edistää sosiaalisten suhteiden muodostumista opioidivälitteisten mekanismien avulla. Kolmas ja neljäs tutkimus osoittivat, että niillä henkilöillä, joilla on korkea MOR-saatavuus, aivojen aktiivisuus on keskimäärin muita heikempää kivuliaiden tai muutoin tunteita herättävien elokuvakohtausten aikana. Nämä tulokset ovat sopusoinnussa opioidijärjestelmän osallisuudelle kivun ja ahdistuksen säätämisessä. Yksilöiden väliset erot MOR-järjestelmän toiminnassa voivat selittää miksi jotkut henkilöt ovat helposti kiihtyviä, kun taas toiset voivat samoissa tilanteissa pysyä täysin rauhallisena. Kokonaisuudessaan väitöskirjan tulokset viittaavat siihen, että opioidit välittävät kipuun ja mielihyvään liittyvien signaalien lisäksi myös sosiaalisia signaaleja ihmisillä.