Artifical intelligence based prediction of protein complexes formed via transient interactions

Thumbnail Image

Files

master_Hammarberg_Linnéa_2025.pdf (8.48 MB)

URL

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

School of Chemical Engineering | Master's thesis
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Authors

Date

2024-12-28

Department

Major/Subject

Biosystems and Biomaterials Engineering

Mcode

Degree programme

Master's Programme in Life Science Technologies

Language

en

Pages

73

Series

Abstract

Transient protein-protein interactions (tPPIs) are interactions between multiple proteins which swiftly switch between an associated and a dissociated state. Such interactions play a crucial role in many dynamical processes in the cell, such as in the regulatory and signaling pathways. Because of their adaptable nature, tPPIs are attractive targets for the development of novel biomaterials. tPPIs have previously been overlooked, due to their low cellular concentrations as well as being hard to capture both experimentally and with computational methods. As a result, there exists a knowledge gap of the structures and functions of tPPIs. This thesis provides a comprehensive analysis of predicting tPPIs with the front-runner of the AI-driven structure predicting algorithms, AlphaFold (AF). Prior to this work, no publications have addressed AI-driven structure predictions of tPPIs. The AF generated tPPI-models are compared against experimental data when available, and against the output of the protein docking algorithm ClusPro. The AF performance is further validated through molecular dynamics simulations. AF showed to be much less confident about predicting tPPIs than stable protein complexes in general. High sampling should therefore be employed to acquire a wider range of models. The AF generated models did not significantly differ from those predicted by ClusPro, and were also fairly close to the experimentally determined interaction site. Interaction site families were readily identifiable from the sample by isolating and comparing the residues predicted to be in contact. Simulating models from each family with MD, showed that AF is able to predict a range of stable interaction sites. The interaction site features varied among the studied proteins, but the most commonly predicted interaction sites included beta-strand residues and disordered loops for all studied proteins. The detailing of the benefits and limitations of predicting tPPIs with AF presented in this work might aid in the engineering of new tPPI-based biomaterials.

Flyktiga protein-proteininteraktioner (PPI:er) är interaktioner mellan flera proteiner som snabbt växlar mellan ett associerat och dissocierat tillstånd. Sådana interaktioner spelar en avgörande roll i många dynamiska processer i cellen, såsom i signalering och cellreglering. Till följd av deras anpassningsbara natur är flyktiga PPI:er attraktiva mål för utvecklingen av nya biomaterial. Flyktiga PPI:er har tidigare blivit förbisedda på grund av deras generellt låga koncentrationer i cellen samt utmaningen med att karatkärisera dem, både med experimentella och datorbaserade modelleringsmetoder. Som en konsekvens existerar det en kunskapslucka om flyktiga PPI:ers strukturer och funktioner. Denna avhandling gör en omfattande analys om förutsägelsen av flyktiga PPI:er med den nuvarande föregångaren AlphaFold (AF) bland de AI-baserade algoritmerna ämnade för förutsägelse av proteinstrukturer. Innan denna avhandling fanns inga publikaitoner i ämnet. AF modellerna jämförs mot tillgänglig experimentiell data och modeller från en proteindocking-algoritmen ClusPro. AF:s prestanda valideras ytterligare genom molekylär dynamiksimulering (MD). AF uppvisade avsevärt lägre säkerhet vid förutsägelsen av flyktiga PPI:er jämfört med stabila PPI:er. Repeterad sampling krävs därför för att få ett bredare urval av modeller. Modellerna genererade med AF skiljde sig inte avsevärt från ClusPro-modellerna och inte heller från den experimentella datan. Modellerna var lätt grupperade in i familjer genom att isolera och jämföra de aminosyror som förespåtts interagera. MD simulationerna med modeller ur varje familj visade att AF klarar av att förutsäga ett diversifierat urval av stabila modeller. Egenskaperna av PPI:erna varierade mellan de studerade proteinen, men främst förutspåddes interaktioner mellan beta-flak och ostrukturerade segment för alla proteiner. Den i denna avhandling försedda detaljeringen av fördelarna och begränsingarna med AF-förutsedda flyktiga PPI:er, kunde utgöra ett stöd vid utvecklingen av nya biomaterial baserade på flyktiga PPI:er.

Description

Supervisor

Sammalkorpi, Maria

Thesis advisor

Tolmachev, Dmitry

Keywords

AlphaFold, tPPI, Protein, Structure, Prediction, Protein complexes

Other note

Citation

Permanent link to this item

https://urn.fi/URN:NBN:fi:aalto-202501271943

Collections

[dipl] Kemian tekniikan korkeakoulu / CHEM