Pyrrolidine forming intramolecular aminopalladations of aminoalkenes

Thumbnail Image

URL

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Kemian tekniikan korkeakoulu | Master's thesis

Authors

Date

2014-06-03

Department

Major/Subject

Kemia

Mcode

KE3001

Degree programme

KEM - Kemian tekniikan koulutusohjelma

Language

en

Pages

103 + 18

Series

Abstract

The aim of this thesis was to study a palladium-catalyzed pyrrolidine forming carboamination reaction of γ-aminoalkenes. Carboaminations are a type of aminopalladation reaction that combine the ring-closing formation of a C-N bond with the formation of a C-C bond. These elaborate reactions enable effective one-pot formation of highly functionalized structures from relatively simple starting material. Pyrrolidines are 5-membered cyclic amines that are present in a wide array of naturally occurring alkaloids. Many of these compounds demonstrate biological activity, which could potentially be harnessed to make new pharmaceuticals. Since modern synthetic organic chemistry is often pharmacologically driven, the synthesis of enantiopure products is strongly emphasized. This objective can be realized with enantioselective reactions. However, these reactions are often challenging and restricted to a limited selection of substrates. A more universal approach to enantiopure products can be gained with highly diastereoselective reactions of optically active substrates. The effectiveness of this strategy was demonstrated in the research part of this thesis. Various aminopalladation reactions of γ-aminoalkenes were reviewed in the literature part of the thesis. The aim of the synthetic research was to widen the scope of possible substituents on the pyrrolidine ring formed in an aminopalladation reaction similar to that developed by John Wolfe’s research group, and look into the effects of these functionalities on, for example, diastereoselectivities and reactivity. A small library of 3-hydroxy-2,5-aryl pyrrolidines was successfully synthesized. The reaction conditions still need further optimization, but the reaction worked with electron-rich, -neutral, and –poor aryl moieties. TBS-group was identified as a suitable protecting group for the alcohol, if the effectiveness of TBS-attachment reaction can be improved. The carboamination reaction was found to function even with wet solvent, but the tolerated water content and the effects of reaction temperature and solvent purity on yield and selectivity should be further studied before making any conclusions. The reaction demonstrated excellent diastereoselectivity even with a substrate that had to adopt a slightly unfavored conformation in the reaction transition state.

Tämän diplomityön tavoitteena oli tutkia erästä palladium-katalysoitua karboaminaatioreaktiota, jonka avulla voidaan valmistaa pyrrolidiinejä γ-aminoalkeeneista. Karboaminaatiot ovat aminopalladaatioreaktioita, jotka yhdistävät renkaan sulkevan C-N sidoksen muodostuksen C-C sidoksen muodostuksen kanssa. Nämä reaktiot mahdollistavat monimutkaisten tuotteiden valmistuksen melko yksinkertaisista lähtöaineista yhden reaktioaskeleen aikana. Pyrrolidiinit ovat 5-renkaisia amiineja, joiden johdannaisia ovat useat luonnossa esiintyvät alkaloidit. Monet näistä alkaloideista ovat biologisesti aktiivisia, joten ne tai niiden johdannaiset voivat mahdollisesti toimia lääkkeinä. Enantiopuhtaiden tuotteiden syntetisointia korostetaan nykyään, sillä synteettiselle orgaaniselle kemialle asetetut tavoitteet ovat usein lääketeollisuuden määrittelemiä. Näitä optisesti aktiivisia aineita voidaan valmistaa enantioselektiivisillä reaktioilla, mutta kyseisten reaktioiden heikkoutena on monesti niiden toteutuksen hankaluus ja se, että reaktiot toimivat vain tietyntyyppisillä lähtöaineilla. Diastereoselektiiviset reaktiot tarjoavat monipuolisemman lähestymistavan enantiopuhtaiden tuotteiden valmistukseen. Tämän diplomityön tutkimusosassa esitelty synteesi havainnollistaa kyseisen lähestymistavan tehokkuutta. Tämän opinnäytteen kirjallisuusosassa esitellään laaja valikoima aminopalladaatioreaktioita, joita voidaan käyttää erilaisten pyrrolidiinien syntetisointiin. Diplomityön tutkimusosuuden tavoitteena oli puolestaan laajentaa pyrrolidiinien mahdollisten rengassubstituenttien valikoimaa samantyyppisessä karboaminaatioreaktioissa, jonka John Wolfin tutkimusryhmä on kehittänyt. Tarkoituksena oli myös selvittää, miten tutkitut funktionaalisuudet vaikuttavat esimerkiksi reaktion toimivuuteen ja diastereoselektiivisyyteen. Tutkimuksen tuloksena valmistettiin pieni kokoelma 3-hydroksi-2,5-aryylipyrrolidiinejä. Käytetyt reaktio-olosuhteet vaativat vielä optimointia, mutta reaktion todettiin toimivan sekä elektronirikkailla, -neutraaleilla ja -köyhillä aryylisubstituenteilla. TBS-suojaryhmän todettiin sopivan lähtöaineen alkoholiryhmän suojaukseen, jos suojausreaktion tehokkuutta voidaan parantaa. Tutkittu karboaminaatioreaktio toimi myös märällä liuottimella. Siedetyn vesipitoisuuden suuruutta sekä sen ja reaktiolämpötilan vaikutuksia reaktion saantoon ja selektiivisyyteen tulisi kuitenkin tutkia lisää ennen johtopäätösten tekemistä. Reaktion diastereoselektiivisyys oli erinomainen, vaikka käytetty lähtöaine joutui reaktion siirtymätilassa asettumaan sille epäedulliseen konformaatioon.

Description

Supervisor

Koskinen, Ari

Thesis advisor

Joensuu, Pekka

Keywords

aminopalladation, pyrrolidine, palladium-catalysis, γ-aminoalkene, aminopalladaatio, pyrrolidiini, palladium-katalyysi, γ-aminoalkeeni

Other note

Citation

Permanent link to this item

https://urn.fi/URN:NBN:fi:aalto-201406252192

Collections

[dipl] Kemian tekniikan korkeakoulu / CHEM