Spirocycle fragment of calyculins

Abstract

Calyculins are highly cytotoxic metabolites and protein phosphatase inhibitors isolated from the marine sponge Discodermia calyx. Despite several research groups' efforts to synthesize naturally occurring Calyculin A or C, none has accomplished yet the fully synthetic route.

The literature part includes an overview of the synthesis of triple bonds. The very basis of these methods are elimination reactions. Historically name reactions are important. They have had bigger than normal influence on synthetic chemistry since they were invented. The most important part of this section for this thesis is chapter 1.4, which presents different methods for the conversion of aldehydes, ketones and lactones to alkynes. These are the backbone of the experimental section. Finally in the selected synthesis chapter I have chosen examples, which are closely related to the topics I worked during this thesis.

The experimental part presents my own results of synthetic efforts on the spiroketal part of calyculins. I succeeded to synthesize the spirocycle and proved that the cyclization rate is not critically dependent on the existence of a directing alkoxy group in the oxolane ring. I also carried out mechanistic studies for the spirocyclization mechanism. Results prove that the mechanism follows Baldwin's rules for ring closure.

Kalikuliinit ovat erittäin voimakkaita solumyrkkyjä ja proteiinifosfataasi inhibiittoreita. Niitä on eristetty merisienestä Discodermia calyx. Useat tutkimusryhmät ovat pyrkineet syntetisoimaan luonnossa esiintyviä kalikuliini A:ta ja C:tä, mutta yrityksistä huolimatta täysin synteettistä tekotapaa ei ole onnistuttu kehittämään. Väitöskirjatyössäni olen pyrkinyt syntetisoimaan kalikuliinien spiroketaaliosan.

Kirjallisuusosa on yleiskatsaus kolmoissidosten syntetisointiin käytettävistä valmistusmenetelmistä, joiden pohjana ovat mm. eliminaatioreaktiot. Nimireaktioita esitellään puolestaan, koska ne ovat historiallisesti merkittäviä. Nimireaktioilla on ollut löytämisaikanaan tavallista suurempi vaikutus synteettiseen kemiaan. Kirjallisuusosan tärkein kohta on kuitenkin kappale 1.4, jossa käydään läpi eri menetelmiä aldehydien, ketonien ja laktonien konvertoimiseksi kolmoissidoksiksi. Kappale muodostaa kokeellisen osan selkärangan. Kirjallisuusosan loppuun olen valinnut synteesiesimerkkejä, jotka liittyvät läheisesti tekemääni tutkimukseen.

Kokeellinen osa esittää tulokseni kalikuliinien spiroketaaliosan syntetisoimiseen. Onnistuin spirosyklisoinnissa ja osoitin että syklisointinopeus ei ole kriittisesti riippuvainen oksolaani-renkaassa olevasta alkoksi-ryhmästä. Tekemäni spirosyklisoinnin reaktiomekanismiin liittyvät kokeet osoittivat myös renkaiden muodostumisen noudattavan Baldwinin sääntöä.