Organocatalysis and Continuous Flow Reactors as Enabling Tools in Organic Synthesis
Loading...
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
School of Chemical Technology |
Doctoral thesis (monograph)
| Defence date: 2013-04-06
Checking the digitized thesis and permission for publishing
Instructions for the author
Instructions for the author
Unless otherwise stated, all rights belong to the author. You may download, display and print this publication for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Author
Date
2013
Department
Major/Subject
Mcode
Degree programme
Language
en
Pages
171
Series
Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS, 43/2013
Abstract
Enabling synthetic technologies are a collection of modern tools created to aid synthetic organic chemists to achieve rapid and efficient synthesis and analysis of complex reaction products in the laboratory environment. These techniques include e.g. microwave reactors, heterogenized catalysts and continuous flow reactor systems. The application of enabling technologies to known methods of organic synthesis such as organocatalysis is paramount for chemists in adapting to a changing world where the ready availability natural resources is by no means a given. The first part of this thesis describes studies towards elucidating the mechanism of cinchona alkaloid derived bifunctional thiourea organocatalysts. The activity of N-trityl substituted thiourea catalyst in the asymmetric Michael addition of Meldrum’s acid and other soft carbon nucleophiles to nitroalkenes was studied. The catalyst was found to be inactive with malonate diester nucleophiles, and subsequent studies revealed that the catalyst is unable to efficiently activate a non-enolic nucleophile, thus arresting the catalytic cycle. The second part of this thesis focuses on the use of asymmetric organocatalytic ketone aldol addition in the total synthesis of marine alkaloid (–)-hennoxazole A. Two routes were investigated for the synthesis of the western pyran fragment. A prolineamide derivative was identified as the optimal catalyst. The addition of acetone to a bisoxazole aldehyde was then optimized in batch conditions and studied further in continuous flow conditions. Conditions for the O-methylation of the aldol addition product were also identified. The final part of this thesis concentrates on the use of continuous flow reactors in industrially important aromatic nitration reactions. The nitration of vanillin was studied as the model reaction. Blockage of flow channels due to product precipitation was identified as a serious problem and the concentration of starting material stock solutions and reaction temperatures had to be adjusted accordingly. Reaction selectivity did not essentially differ from batch conditions in spite of radically different conditions, but product isolation was more difficult. Demethylation of the methoxy substituent of vanillin and subsequent nitration was identified to be the main side reaction, along with a deformylative ipso-nitration. The nitration protocol was studied with other substrates and it was found to function best for relatively electron rich aromatic compounds.Mahdollistavat synteesiteknologiat ovat kokoelma uudenaikaisia työkaluja, joiden tavoitteena on auttaa orgaanisia kemistejä monimutkaisten reaktiotuotteiden nopeassa ja tehokkaassa synteesissä ja analysoimisessa. Näihin tekniikoihin kuuluvat mm. mikroaaltoreaktorit, immobilisoidut katalyytit sekä jatkuvatoimiset virtausreaktorit. Mahdollistavien synteesiteknologioiden soveltaminen tunnettuihin orgaanisiin synteesimenetelmiin kuten organokatalyysiin on ensiarvoisen tärkeää sopeuduttaessa muuttuvaan maailmaan, missä luonnonvarojen helppo saatavuus ei ole itsestäänselvyys. Tämän väitöskirjan ensimmäisessä osassa on tutkittu kinkona-alkaloidien tioureajohdannaisia sekä niiden reaktiomekanismeja. N-Trityylisubstituoidun tioureakatalyytin aktiivisuutta tutkittiin Meldrumin hapon ja muiden pehmeiden hiilinukleofiilien asymmetrisessä Michael-additiossa nitroalkeeneihin. Katalyytin huomattiin olevan tehoton malonaattidiesterien suhteen, ja jatkotutkimukset osoittivat, ettei katalyytti pysty tehokkaasti aktivoimaan ei-enolimuotoisia nukleofiilejä, estäen siten katalyyttisen syklin. Tämän väitöskirjan toisessa osakokonaisuudessa on tutkittu ketonin asymmetrisen organokatalyyttisen aldoliaddition käyttöä meriperäisen alkaloidin (–)-hennoksatsoli A:n kokonaissynteesissä. Kahta eri reittiä tutkittiin läntisen pyraanifragmentin synteesiä varten. Parhaaksi katalyytiksi osoittautui proliinin amidijohdannainen. Asetonin additio bisoksatsolialdehydiin optimoitiin ensin panosolosuhteissa ja sitä tutkittiin sen jälkeen virtausreaktorissa. Aldoliadditiotuotteen O-metyloinnille tutkittiin myös eri olosuhteita. Tämän väitöskirjan viimeisessä osassa on tutkittu jatkuvatoimisten virtausreaktorien käyttöä teollisesti merkittävässä aromaattisessa nitrausreaktiossa. Vanilliinin nitrausta tutkittiin mallireaktiona. Virtauskanavien tukkeutuminen tuotteen saostumisen vuoksi osoittautui vakavaksi ongelmaksi, ja lähtöaineiden varastoliuosten konsentraatiota sekä reaktiolämpötilaa säädettiin tämän perusteella. Reaktion selektiivisyys ei olennaisesti eronnut panosolosuhteista huolimatta huomattavan erilaisista olosuhteista, mutta tuotteen eristäminen oli haasteellisempaa. Vanilliinin metoksiryhmän O-demetyloituminen ja sitä seurannut nitrautuminen tunnistettiin tärkeimmäksi sivureaktioksi deformyloivan ipso-nitrautumisen ohella. Nitrausmetodia sovellettiin myös muihin lähtöaineisiin ja sen todettiin toimivan parhaiten suhteellisen elektronirikkaiden aromaattisten yhdisteiden kohdalla.Description
Supervising professor
Koskinen, Ari, Prof., Aalto University, Department of Chemistry, FinlandKeywords
organocatalysis, continuous flow reactors, bifunctional thiourea catalysts, hydrogen bonding, proline, enamine catalysis, aldol reaction, Michael-addition, aromatic nitration, organokatalyysi, jatkuvatoimiset virtausreaktorit, bifunktionaaliset tioureakatalyytit, vetysidokset, proliini, enamiinikatalyysi, aldolireaktio, Michael-additio, aromaattinen nitraus
