Development of Aerobic Copper-Catalyzed Alcohol Oxidations for Synthesis and Lignin Valorization

Abstract

The conversion of alcohols to carbonyls is one of the core transformations in organic chemistry. Due to its widespread utilization in laboratories and chemical industry, and tightening environmental regulations, continuous development of this field is an essential goal. This thesis focuses on aerobic copper-based catalysis designed for selective alcohol oxidations useful in synthesis and for oxidative conversion of wood-based lignin polymer to deliver value-added biochemicals. The first part of this thesis deals with the advent and advances of biomimetic Cu-catalyst systems devised for aerobic alcohol oxidations. Following the literature overview, the aim was to study chemoselectivity with challenging diol substrates as well as to improve the catalytic efficiency over different classes of primary alcohols. The second part of the thesis contributes to the synthesis of the C8–C19 fragment of calyculin C, a highly bioactive natural product. While the optimal Cu/TEMPO-catalyzed alcohol oxidation was applied in the synthesis, the specific focus was on the construction of the challenging stereotetrad unit. The correct relative stereochemistry was evidently assigned but the determination of the absolute configuration requires further work for which suggestions were provided. The third part forms the ultimate focus of this thesis. The project concerned the valorization of lignin fraction, which faces major challenges compared to the carbohydrate portion (hemicellulose and cellulose) of wood biomass, but serves as an ideal resource for the production of renewable aromatic chemicals. The initial idea to activate the lignin depolymerization via alcohol oxidation eventually led to the development of two types of Cu/TEMPO-based catalyst systems. In the first method, careful mechanistic studies showed that unstable aldehydes arising from chemoselective primary alcohol oxidation served as the key intermediates during the copper-mediated cascade delivering simple aromatic aldehydes from dimeric β-O-4 lignin model compounds. The quest to successfully apply the Cu-based oxidation to lignin conversion was accomplished with an improved protocol, where the reaction medium served as one of the key adjustments.Oxidative depolymerization of Finnish birch lignin delivered total four phenolic aldehydes and acids as the explicit major monomeric products to which three main reaction pathways were proposed based on reaction profiling and mechanistic studies with several model compounds. Finally, aiming to address the further potential of the oxidative methodology for early-stage catalytic conversion of lignin, the thesis culminates to studies using Finnish birch and pine sawdust as direct feedstocks. In this one-pot strategy, the major aromatic monomers were obtained in higher overall yield compared to the two-step lignin isolation-oxidation process.

Alkoholien hapetukset karbonyyliyhdisteiksi ovat tärkeitä reaktioita orgaanisessa kemiassa. Niitä hyödynnetään monipuolisesti laboratorioissa ja kemianteollisuudessa ja siksi kestävän kemian kannalta menetelmien jatkuva kehitys on varsin tärkeää. Tämä väitöskirja keskittyy aerobisten kuparikatalyyttien kehitystyöhön tarkastellen alkoholien selektiivistä hapetusta hyödyllisenä synteesiin ja hapettavaan puupohjaisen ligniinin konversioon biopohjaisiksi arvoyhdisteiksi. Väitöskirjan ensimmäinen osa käsittelee biomimeettisten Cu-katalyyttien kehitystä aerobiseen alkoholien hapetukseen. Aiemmin raportoitujen menetelmien ja mekanismitutkimusten pohjalta päädyttiin kokeellisessa osassa tutkimaan kemoselektiivisyyttä haastavilla dioli-substraateilla sekä parantamaan katalyyttistä tehokkuutta erityyppisten primäärialkoholien hapetuksessa. Toisessa osassa väitöskirjaa tutkitaan calyculinin C8–C19 lohkon synteesiä osana monipuolisesti bioaktiivisen calyculin C:n kokonaissynteesiä. Optimoitu Cu/TEMPO hapetus sovellettiin synteesiin, jossa kuitenkin ensisijaisesti keskityttiin haastavan stereotetradin muodostamiseen.Tavoiteltu suhteellinen stereokemia voitiin todistetusti osoittaa, mutta absoluuttisen konfiguraation määrittämiseen tarvitaan lisää synteesityötä, johon annettiin jatkotutkimusehdotukset. Työn kolmas osa muodostaa suurimman ja samalla vaikuttavimman osan väitöskirjaa. Projektin tavoitteena oli valorisoida puun ligniinifraktio, joka on selvästi haastavampi hyödyntää puun hiilihydraattiosaan (selluloosa ja hemiselluloosa) verrattuna. Alkuperäinen idea aktivoida ligniinindepolymerointi sen alkoholiryhmien hapetuksella johti kahden erilaisen Cu/TEMPO-pohjaisen katalyyttisysteemin kehitykseen. Ensimmäisessä metodissa kattavat mekanismitutkimukset osoittivat primäärialkoholien hapetuksessa syntyvien epästabiilien aldehydien toimivan keskeisinä välituotteina Cu-katalysoidussa kaskadiprosessissa, joka tuotti yksinkertaisia aromaattisiaaldehydejä dimeerisistä ligniinin β-O-4 malliaineista. Jotta kuparipohjainen hapetus voitiin onnistuneesti soveltaa ligniinin konversioon, kehitettiin lopulta paranneltu menetelmä, jossa muun muassa reaktioliuotin oli yksi avainratkaisuista.Suomalaisesta koivusta saatavan ligniinin hapettava depolymerointi tuotti yhteensä neljä fenolista aldehydiä ja karboksyylihappoa selkeinä monomeeripäätuotteina, joihin ehdotettiin kolmea erilaista reaktioreittiä perustuen kattaviin reaktioprofiileihin ja mekanismitutkimuksiin erilaisia ligniinin malliaineita hyödyntäen. Lopuksi väitöskirja huipentuu kehitetyn menetelmän soveltamiseen suoraan puuhun, jossa tutkittavina olivat kotimaisen koivun ja männyn sahanpurut. Tässä yhden astian strategiassa saatiin aromaattiset monomeeripäätuotteet tuotettua jopa tehokkaammin verrattuna kaksivaiheiseen menetelmään, jossa ligniini eristettiin puusta ennen hapetus prosessia.