Resorbable polyesters and –ethers; structures, controlled release and regeneration

Abstract

Resorbable polymers are widely used in tissue regeneration and controlled drug delivery due to their excellent modification possibilities. The aims of this thesis are to synthetize hydrolytically-degradable polymers, study the effect of polymer composition and structure on drug release and prepare controlled 3D-structures for the purpose of nerve and bone regenerative scaffolds. In this thesis, both thermoplastic and photo-crosslinkable polyesters and –ethers were synthetized. Thermoplastic polyesters were modified by adjusting the monomer ratio and incorporating poly(ethylene glycol) (PEG) to the molecular structure to tailor the degradation rate and hydrophilicity of the polymers. The polymers were used to prepare interconnected, porous structures via supercritical carbon dioxide foaming. Photo-crosslinkable polycaprolactone (PCL) -macromers were synthetized and pre-designed structures with high accuracy were built via 3D-fabrication method stereolithography (SLA). Furthermore, anhydride-modified, photo-crosslinkable PCL and PEG -macromers were synthetized and used in preparation of pH-sensitive networks. The application areas of the polymers are in controlled drug delivery and tissue regeneration. Thermoplastic polyester foams were used to release bone growth inducing active agents. One of the polymer/active agent combinations resulted in near zero-order drug release, which is favored in drug releasing applications. pH-sensitive networks were used to study the release of model drugs. In vitro drug release studies showed that the polymers have potential as pH sensitive, colon-targeted drug delivery devices for macromolecules. SLA was used to build drug releasing PCL-structures with defined porosities and surface to volume ratios. Porous structures released the model drug with a burst, whereas solid samples had a slower drug release rate. PCL-based nerve guidance channels were also prepared via SLA. The channels were filled with cryogel and they exhibited excellent nerve regeneration in vivo. In conclusion, polymers were modified to suit the specific needs of each application. The degradation rate of polymers was tailored and they were modified to be more hydrophilic, photo-crosslinkable or pH-sensitive.

Resorboituvia polymeerejä käytetään laajasti kudosteknologiassa ja kontrolloidussa lääkeaineannostelussa, sillä niitä voidaan muokata erilaisiin käyttökohteisiin. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli valmistaa hydrolyyttisesti hajoavia polyestereitä ja -eettereitä, tutkia polymeerin kemiallisen koostumuksen ja kappaleen rakenteen vaikutusta lääkeainevapautukseen sekä valmistaa kontrolloituja 3D-rakenteita luu- ja hermoregeneraatioon. Tässä väitöskirjassa syntetisoitiin termoplastisia ja valosilloittuvia polyestereitä ja -eettereitä. Erilaisia termoplastisia polyestereitä valmistettiin monomeerien suhdetta säätämällä sekä liittämällä kemialliseen rakenteeseen polyeteeniglykolia (PEG) hajoamisnopeuden ja hydrofiilisyyden muokkaamiseksi. Polymeerejä käytettiin läpihuokoisten rakenteiden valmistukseen ylikriittisellä hiilidioksidihuokostuksella. 3D-valmistumenenelmä stereolitografialla (SLA) valmistettiin valosilloittuvasta polykaprolaktoni (PCL) -makromeeristä rakenteita tietokoneavusteisesti suunniteltujen mallien pohjalta. Lisäksi valosilloitettujen PCL ja PEG-makromeerien kemiallista rakennetta muokattiin anhdydridillä, jolloin voitiin valmistaa pH-sensitiivisiä verkkorakentetia. Kehitettyjen polymeerien sovelluskohteita ovat kontrolloitu lääkeaineannostelu sekä kudosten regeneraation tukeminen. Termoplastista polyesterirakenteista vapautettiin luun kasvua indusoivia aktiiviaineita. Yksi polymeerin ja aktiiviaineen yhdistelmä saavutti tasainen vapautusnopeuden, mikä on usein tavoitteena lääkeainetta kontrolloidusti vapauttavissa sovelluksissa. pH-sensitiivisten verkkorakenteiden soveltuvuutta lääkeainevapautukseen tutkittiin kahden malliaineen avulla. In vitro kokeet osoittivat, että polymeereillä on potentiaalia pH-sensitiivisinä, paksusuoleenkohdennettuina lääkeaineannostelumateriaaleina. SLA:lla puolestaan valmistettiin PCL-rakenteita, joilla oli suunnitellut huokosrakenteet sekä pinta-alan ja tilavuuden suhde. Huokoiset rakenteet vapauttivat lääkeaineen nopeasti, kun taas umpinaiset kappaleet vapauttivat malliaineen hitaammin. SLA:lla valmistettiin myös putkimaisia PCL-rakenteita, jotka täytettiin kryogeelillä. Valmistetut rakenteet osoittivat eläinkokeissa erinomaista hermoregeneraatiota. Yhteenvetona nämä tutkimukset osoittavat, että polymeerien ominaisuuksia voitiin muokata erilaisiin käyttötarkoituksiin. Polymeerien hajoamisnopeutta voitiin säätää ja lisäksi valmistettiin hydrofiilisempiä, valosilloittuvia ja pH-sensitiivisiä polymeerejä.