Diastereoselective synthesis of 1-deoxy-L-nojirimycins - A treatise on stereoselective hydroxylations of 6-membered rings

Abstract

Glycosidases are an important and broad class of ubiquitous enzymes involved in the modification and processing of carbohydrates and glycoconjugates. Understanding the function and inhibition mechanisms of these enzymes is thus a desirable goal not only for medicinal and pharmaceutical purposes, but it has also found applications in food and biotechnology. Naturally occurring iminosugars, also known as azasugars, are monosaccharides with the heterocyclic oxygen replaced by nitrogen. Several iminosugars exhibit important therapeutic properties through selectively inhibiting carbohydrate-degrading enzymes, such as glycosidases. Nojirimycin was the first member of this class of compounds to be discovered and identified; it was isolated from several Streptomyces species in the 1960's. Soon after the discovery of nojirimycin, its 1-deoxyderivative 1-deoxynojirimycin was also isolated from Nature and found to have intriguing antibiotic and glycosidase-inhibiting properties. Numerous syntheses for different 1-deoxy-iminosugars have been published utilizing strategies based on chiral pool or enantioselective reactions. However, many of these methods only aim at producing a single or only a few of the possible diastereomers. The aim of this doctoral thesis was to diastereoselectively synthesize all eight diastereomers of 1-deoxy-l-nojirimycin utilizing a library-type synthesis based on two diastereomeric cyclic intermediates. These intermediates were in turn synthesized starting from l-serine-derived Garner's aldehyde. The thesis begins with a literature part aiming to give the reader a general picture of the history of nojirimycin analogs and the most common strategies used for their prior synthesis. The latter part of this thesis describes the author's own work on the diastereoselective synthesis of 1-deoxy-l-nojirimycins. To the best of our knowledge, all eight diastereomers from one enantiomeric series of 1-deoxynojirimycin were for the first time selectively synthesized from common intermediates. In addition, the first highly selective synthesis of 1-deoxytalonojirimycin without using sugars as starting material was described. The protected products were obtained either as single diastereomers or as major components in a mixture of diastereomers. Although the main objective was reached, there remains some room for improvement in optimizing the yields of three products and the diastereoselectivity of one of these. In addition, the purification of the final iminosugar products could be improved on. The thesis also gives a comprehensive view on the behavior of cyclic 6-membered alkenes in various diasteroselective hydroxylation reactions. The remarkable difference in the selectivities demonstrated by two diastereomeric substrates with an equatorial or an axial allylic alcohol are discussed.

Glykosidaasit ovat tärkeä ja laaja ryhmä kaikkialla elämässä läsnä olevia entsyymeitä, joiden tehtävänä on osallistua hiilihydraattien ja glykokonjugaattien prosessointiin ja muokkaamiseen. Näiden entsyymien toiminnan ja inhibitiomekanismin ymmärtäminen on tärkeää lääkinnäisestä näkökulmasta, mutta siitä on myös hyötyä elintarvike- ja bioteknologian näkökulmasta. Iminosokerit ovat monosakkarideja, joiden heterosyklinen happi on korvattu typellä. Näitä yhdisteitä esiintyy luonnossa ja monella niistä on bioaktiivisia ominaisuuksia, kuten kyky inhiboida selektiivisesti hiilihydraateja pilkkovia entsyymejä, esim. glykosidaaseja. Ensimmäinen tämän ryhmän yhdiste, nojirimysiini, eristettiin ja tunnistettiin ensimmäistä kertaa 1960-luvulla useista Streptomyces-suvun bakteereista. Pian nojirimysiinin löytämisen jälkeen, sen ensimmäinen 1-deoksijohdannainen, 1-deoksinojirimysiini, eristettiin myös luonnosta. Tämän uuden yhdisteen antibioottiset ja glykosidaasi-entsyymejä inhiboivat ominaisuudet tunnistettiin, mikä johti laajaan kiinnostukseen kyseisiä yhdisteitä kohtaan. 1-Deoksi-iminosokereille on kehitetty lukuisia synteesejä, jotka ovat perustuneet joko enantioselektiivisiin reaktioihin tai chiral pool –lähtöaineisiin. Monet näistä synteeseistä tähtäävät kuitenkin vain yhden tai muutaman tuotediastereomeerin synteesiin. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli syntetisoida kaikki 1-deoksi-l-nojirimysiin kahdeksan diastereomeeriä selektiivisesti käyttäen kahta diastereomeeristä välituotetta. Nämä välituoteet valmistettiin l-seriinistä johdetusta Garnerin aldehydistä. Väitöskirjan alun kirjallisuusosuus esittelee nojirimysiinijohdannaisten historiaa ja yleisimpiä synteesistrategoita näiden valmistamiseen. Jälkimmäisessä osassa väitöskirjaa raportoidaan tohtorikandidaatin tutkimustyö liittyen 1-deoksi-l-nojirimysiinien diastereoselektiiviseen synteesiin. Parhaan tietämyksemme mukaan, tässä väitöskirjassa kuvataan ensimmäistä kertaa kaikkien nojirimysiinin kahdeksan diastereomeerin selektiivinen synteesi välituotteita apuna käyttäen. Lisäksi 1-deoksitalonojirimysiini syntetisoitiin ensimmäistä kertaa selektiivisesti, jos ei huomioida synteesejä, joissa on käytetty sokereita lähtöaineina. Osa tuotediastereomeereistä saatiin ainoana ja osa päädiastereomeerinä. Kolmen tuotediastereomeerin synteesien saannoissa olisi vielä parantamisen varaa, samaten kuin yhden näistä diastereoselektiivisyydessä. Lisäksi lopputuotteiden puhdistusta voisi vielä parantaa. Tässä väitökirjassa esitetään kattava kokonaisuus 6-renkaisten alkeenien diastereoselektiivisiä hydroksylointireatiota. Väitöskirjassa pohditaan sitä, miten suuri ero kahden diastereomeerisen substraatin reaktiivisuudessa nähdään, kun toisessa on ekvatoriaalinan ja toisessa aksiaalinen allyylinen alkoholiryhmä.