Chiral bidentate oxazoline ligands on different supports : preparation and application

Abstract

The oxazoline core is found in many active pharmaceuticals. It has for some decades been recognized as a useful synthon in chemical synthesis and, more recently, as a ligand in catalysis. The PyOX-core (2-(2'-pyridyl)oxazoline), consisting of two heteroatom rings, was accidentally formed for the first time in the early 1970's. The excellence of PyOX-structures as metal catalyst ligands was recognized from the late 1980's onwards, an observation generating a need for more efficient syntheses of enantiopure, functionalized PyOX-ligands.

In the first part of this thesis, an efficient synthesis route to form an enantiopure PyOX-based thiolate compound was optimized. This method was then applied in the synthesis of a series of enantiopure solid-supported compounds.

The novel PyOX-derived thiolate was used to form a novel chiral gold nanoligand. Its gold core was to the best of our knowledge smaller than before in experimental chemistry. This nanoparticle was used as a ligand in a known asymmetric test reaction, giving a reasonable selectivity.

Novel PyOX-ligands, synthesized in this thesis, were also used as chiral ligands in the asymmetric Henry reaction, an application previously unknown for PyOX-ligands.

Finally, the methodology used to prepare substituted and chiral PyOX-ligands was applied to the synthesis of a new, enantiopure ligand family, the IndOX (2-(2'-indolyl)oxazoline).

This thesis has yielded an optimized methodology to form substituted enantiopure bidentate oxazoline ligands (PyOX and IndOX) in a simple and efficient way. The methodology was also applied on ligand formation on solid polymer and semi-soluble nano supports. These ligands were tested for known asymmetric test reactions and a new test reaction for PyOX-ligands (Henry reaction) was introduced.

Moni aktiivinen lääkeaine sisältää oksatsoliinirungon. Tätä runkoa on muutaman vuosikymmenen ajan pidetty hyödyllisenä syntonina kemiallisessa synteesissä sekä myöhemmin myös katalyyttiligandina. Kahdesta heteroatomirenkaasta koostuva PyOX-runko (2-(2'-pyridyyli)oksatsoliini) valmistettiin vahingossa ensi kertaa 1970-luvun alussa. Sen erinomaiset ominaisuudet metallikatalyytin ligandina opittiin tuntemaan 1980-luvun lopulla, mikä kasvatti tarvetta kehittää tehokkaampia synteesimenetelmiä enantiopuhtaiden, funktionalisoitujen PyOX-ligandien valmistamiseksi.

Työni ensimmäisessä osassa optimoitiin tehokas synteesireitti, jonka tavoitteena oli valmistaa enantiopuhdas PyOX-pohjainen tiolaattiyhdiste. Tätä menetelmää sovellettiin sen jälkeen enantiopuhtaan PyOX-kiinteäfaasiligandisarjan synteesissä.

Kehittämääni PyOX-pohjaista tiolaattia käytettiin uuden, kiraalisen kultananoligandin muodostuksessa. Partikkelin kultaydin oli tietääkseeni pienempi kuin koskaan aikaisemmin kokeellisessa kemiassa. Tätä nanopartikkelia käytettiin myös ligandina tunnetussa asymmetrisessä koereaktiossa, jolloin saavutettiin lupaava selektiivisyys.

Työssäni valmistettuja PyOX-ligandeja käytettiin kiraalisina ligandeina asymmetrisessä Henry-reaktiossa, joka oli PyOX-ligandeilla ennen kokeilematon koereaktio.

Lopuksi kiraalisten PyOX-ligandien valmistusmenetelmää käytettiin täysin uuden, enantiopuhtaan ligandiperheen (IndOX, 2-(2'-indolyyli)oksatsoliini) synteesissä.

Tässä väitöskirjassa on saavutettu optimoitu menetelmä valmistaa helposti ja tehokkaasti enantiopuhtaita, kaksihampaisia oksatsoliiniligandeja (PyOX ja IndOX). Menetelmää sovellettiin myös näiden ligandien valmistukseen sekä polymeeri- että nanokantajilla. Ligandeja kokeiltiin tunnetuissa asymmetrisissä koereaktioissa ja PyOX-ligandeille kehitettiin uusi koereaktio (Henry-reaktio).