Metagenomic analyses of the human gut microbiome reveal connections to the immune system

 |  Login

Show simple item record

dc.contributor Aalto-yliopisto fi
dc.contributor Aalto University en
dc.contributor.advisor Xavier, Ramnik, Prof., Massachusetts Institute of Technology, USA
dc.contributor.advisor Huttenhower, Curtis, Prof., Harvard Schoold of Public Health, USA
dc.contributor.author Vatanen, Tommi
dc.date.accessioned 2017-03-01T10:00:27Z
dc.date.available 2017-03-01T10:00:27Z
dc.date.issued 2017
dc.identifier.isbn 978-952-60-7313-2 (electronic)
dc.identifier.isbn 978-952-60-7314-9 (printed)
dc.identifier.issn 1799-4942 (electronic)
dc.identifier.issn 1799-4934 (printed)
dc.identifier.issn 1799-4934 (ISSN-L)
dc.identifier.uri https://aaltodoc.aalto.fi/handle/123456789/24763
dc.description.abstract Mounting evidence shows that the gut microbiome has an important role in human health. This thesis utilizes metagenomic sequencing data to examine the role of the gut microbiota in human health, specifically in juvenile autoimmune disorders such as type 1 diabetes (T1D). Numerous studies suggest that the intestinal microbes contribute to many immunological disorders and other conditions such as obesity. According to the hygiene hypothesis, lack of certain microbial exposures are central in development of autoimmunity in early childhood. However, a clear distinction between beneficial and harmful bacteria as well as mechanistic understanding of how the microbiome leads to aberrations in immune development are lacking. We aimed to elucidate the mechanisms behind the hygiene hypothesis by studying the gut microbiome of infants at risk for autoimmune disorders in Northern Europe. We also investigated the gut microbiome of 1135 healthy Dutch adults for connections with various intrinsic and extrinsic factors, and conducted a fecal microbial transplantation study in active Crohn's disease (CD). We used whole metagenome shotgun (WMS) and 16S rRNA gene sequencing, and computational analysis methods to taxonomically and functionally profile the gut microbial communities in three separate cohorts. By investigating the gut microbiome of 294 infants from Finland, Estonia and Russian Karelia, we characterized the developing infant gut microbiome and identified the immunogenicity of lipopolysaccharide (LPS) produced by Bacteroides species as a novel factor contributing to the higher incidence of T1D in Finland and Estonia compared to Russian Karelia. LPS derived from Bacteroides dorei, a species that has been previously linked to T1D pathogenesis, harbored tetra- and penta-acylated LPS structures which failed to induce immune stimulation in human cells and inhibited immune stimulation and endotoxin tolerance by Escherichia coli-derived LPS. We also found that recurrent antibiotic treatments lead to decrease in microbial diversity and increase in antibiotic resistance genes. Using WMS sequencing data from healthy adults, we identified chromogranin A as a novel biomarker for gut health. By investigating the gut microbiome of 19 CD patients before and after colonoscopic fecal microbial transplantation (FMT), we concluded that the FMT was safe and resulted in a shift towards the donor microbiota. This thesis contributes to novel functional and mechanistic understanding of the human gut microbiome in infancy and adulthood, health and disease. I provide new computational methodologies for analysing microbiome on strain level and connecting its functionalities with human health. The findings of this thesis pave way towards therapeutic interventions modifying the gut microbiome to prevent immune mediated and other disorders in humans. en
dc.description.abstract Useat tutkimukset ovat osoittaneet ihmisen suolistomikrobiston terveysvaikutukset. Tässä väitöskirjassa tutkittiin suolistomikrobiston yhteyttä terveyteen käyttäen moderneja DNA-sekvensointiin perustuvia menetelmiä, keskittyen erityisesti varhaislapsuuden autoimmuuni- sairauksiin kuten tyypin 1 diabetekseen (T1D). Hygieniahypoteesin mukaan vähäinen altistus ympäristön mikrobeille varhaislapsuudessa voi johtaa häiriöihin immuunijärjestelmän kehityksessä. Aikaisempien tutkimusten perusteella suolistobakteerit ovatkin tärkeässä roolissa monissa immuunijärjestelmän häiriöissä, mutta useat tekijät kuten jako hyödyllisiin ja haitallisiin bakteereihin sekä mekanismit joilla nämä vaikutukset välittyvät ovat edelleen epäselviä. Tarkastelimme hygieniahypoteesin takana olevia mekanismeja tutkimalla varhaislapsuuden suolistomikrobistoa T1D-altistuneilla lapsilla. Selvitimme myös suolistomikrobiston yhteyksiä luontaisiin ja ulkoisiin tekijöihin 1135:n terveen alankomaalaisen aikuisen aineistolla, sekä suoritimme ulosteensiirtotutkimuksen Crohnin tautia sairastavilla potilailla. Analysoimme keräämämme ulostenäytteet käyttäen ns. metagenomin sekvensointia ja 16S rRNA geenin sekvensointia, sekä laskennallisia työkaluja. Näiden avulla karakterisoimme ulostenäytteet sekä niiden bakteeritaksonomioiden että bakteerien metabolisten ominaisuuksien osalta. Tutkimalla 294 lapselta Suomessa, Virossa sekä Venäjän Karjalassa kerättyjä ulostenäytteitä määritimme tyypillisiä tekijöitä varhaislapsuuden suolistoflooran kehityksestä ja tunnistimme Bacteroides-lajien tuottaman lipopolysakkaridin (LPS) erityispiirteet tekijäksi, joka altistaa suomalais- ja virolaislapsia diabetekselle. Bacteroides dorei, joka on aiemmin yhdistetty diabeteksen puhkeamiseen, tuotti immuunijärjestelmälle näkymätöntä LPS:a, joka ei kokeissa aktivoinut valkosoluja ja pystyi myös hiljentämään kolibakteerin LPS:n vaikutuksia sekä endotoksiinitoleranssia. Näytimme myös mm. että varhaislapsuden antibioottikuurit johtavat köyhtyneeseen suolistofloraan ja lisäävät antibioottivastustuskykyä välittävien geenien määrää. Lisäksi löysimme uuden suoliston terveydestä kertovan biomarkkerin, kromograniini A, terveiden alankomaalaisten aineistosta. Lisäksi suoritimme ulosteensiirron 19 Chronin tautia sairastaneelle potilaalle ja totesimme että operaatio on paitsi turvallinen, se johtaa muuntuneeseen suolistomikrobistoon, joka muistuttaa luovuttajan mikrobistoa. Tämä väitöskirja sisältää uutta toiminnallista ja mekanistista tietoa siitä kuinka suolistobakteerit vaikuttavat terveyteen lapsuudessa ja aikuisuudessa. Osoitimme että DNA-sekvensointiaineistojen laskennallisilla analyyseillä voidaan saada yksityiskohtaista tietoa bakteerien vaikutuksista terveyteen. Tämän väitöskirja osoittaa tietä uusille mikrobistoa muokkaaville terapiamuodoille, joilla voitaneen tulevaisuudessa ehkäistä autoimmuunisairauksien puhkeamista. fi
dc.format.extent 84 + app. 70
dc.format.mimetype application/pdf en
dc.language.iso en en
dc.publisher Aalto University en
dc.publisher Aalto-yliopisto fi
dc.relation.ispartofseries Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS en
dc.relation.ispartofseries 35/2017
dc.relation.haspart [Publication 1]: T. Vatanen, A. D. Kostic, E. d’Hennezel, H. Siljander, E. A. Franzosa,M. Yassour, R. Kolde, H. Vlamakis, T. D. Arthur, A. M. Hämäläinen, A.Peet, V. Tillmann, R. Uibo, S. Mokurov, N. Dorshakova, J. Ilonen, S. M. Virtanen, S. J. Szabo, J. A. Porter, H. Lähdesmäki, C. Huttenhower, D. Gevers, T. W. Cullen, M. Knip, Diabimmune Study Group, R. J. Xavier. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell, Volume 165, issue 4, pages 842-853, ISSN: 1097-4172, May 2016. DOI: 10.1016/j.cell.2016.04.007
dc.relation.haspart [Publication 2]: A. D. Kostic, D. Gevers, H. Siljander, T. Vatanen, T. Hyötyläinen, A. M. Hämäläinen, A. Peet, V. Tillmann, P. Pöhö, I. Mattila, H. Lähdesmäki, E. A. Franzosa, O. Vaarala, M. de Goffau, H. Harmsen, J. Ilonen, S. M. Virtanen, C. B. Clish, M. Oresic, C. Huttenhower, M. Knip, Diabimmune Study Group, R. J. Xavier. The dynamics of the human infant gut microbiome in development and in progression toward type 1 diabetes. Cell Host & Microbe, Volume 17, issue 2, pages 260-273, ISSN: 1934-6069. Feb 2015. DOI: 10.1016/j.chom.2015.01.001
dc.relation.haspart [Publication 3]: M. Yassour, T. Vatanen, H. Siljander, A. M. Hämäläinen, T. Härkönen, S. J. Ryhänen, E. A. Franzosa, H. Vlamakis, C. Huttenhower, D. Gevers, E. S. Lander, M. Knip, DIABIMMUNE Study Group, R. J. Xavier. Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Science Translational Medicine, Volume 8, issue 343, 343RA81, ISSN: 1946-6234, Jun 2016. DOI: 10.1126/scitranslmed.aad0917
dc.relation.haspart [Publication 4]: A. Zhernakova, A. Kurilshikov, M. J. Bonder, E. F. Tigchelaar, M. Schirmer, T. Vatanen, Z. Mujagic, A. V. Vila, G. Falony, S. Vieira-Silva, J. Wang, F. Imhann, E. Brandsma, S. A. Jankipersadsing, M. Joossens, M. C. Cenit, P. Deelen, M. A. Swertz, R. K. Weersma, E. J. M. Feskens, M. G. Netea, D. Gevers, D. Jonkers, L. Franke, Y. S. Aulchenko, C. Huttenhower, J. Raes, M. H. Hofker, R. J. Xavier, C. Wijmenga, J. Fu, LifeLines cohort study. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science, Volume 352, issue 6285, pages 565-569, ISSN: 0036-8075, Apr 2016. DOI: 10.1126/science.aad3369
dc.relation.haspart [Publication 5]: B. P. Vaughn, T. Vatanen, J. R. Allegretti, A. Bai, R. J. Xavier, J. Korzenik, D. Gevers, A. Ting, S. C. Robson, A. C. Moss. Increased Intestinal Microbial Diversity following Fecal Microbiota Transplant for Active Crohn’s Disease. Inflammatory Bowel Diseases, Volume 22, issue 9, pages 2182-2190, ISSN: 1078-0998, Sep 2016. DOI: 10.1097/MIB.0000000000000893
dc.subject.other Medical sciences en
dc.title Metagenomic analyses of the human gut microbiome reveal connections to the immune system en
dc.title Ihmisen suolistomikrobiston perimän analyysit paljastavat kytköksiä immuunijärjestelmään fi
dc.type G5 Artikkeliväitöskirja fi
dc.contributor.school Perustieteiden korkeakoulu fi
dc.contributor.school School of Science en
dc.contributor.department Tietotekniikan laitos fi
dc.contributor.department Department of Computer Science en
dc.subject.keyword gut microbiome en
dc.subject.keyword metagenomic sequencing en
dc.subject.keyword type 1 diabetes en
dc.subject.keyword hygiene hypothesis en
dc.subject.keyword suolistomikrobisto fi
dc.subject.keyword metagenomiikka fi
dc.subject.keyword tyypin 1 diabetes fi
dc.subject.keyword hygieniahypoteesi fi
dc.identifier.urn URN:ISBN:978-952-60-7313-2
dc.type.dcmitype text en
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.contributor.supervisor Lähdesmäki, Harri, Prof., Aalto University, Department of Computer Science, Finland
dc.opn Berry, David, Prof., University of Vienna, Austria
dc.subject.helecon lääketiede
dc.subject.helecon terveystalous
dc.contributor.lab Computational systems biology group en
dc.rev Andersson, Anders, Prof., KTH Royal Institute of Technology, Sweden
dc.rev Salojärvi, Jarkko, Dr., University of Helsinki, Finland
dc.date.defence 2017-03-24


Files in this item

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search archive


Advanced Search

article-iconSubmit a publication

Browse

My Account