Studies towards stereoselectively versatile calyculin tetraene and Rho GTPase inhibitor synthesis - development of robust nitrile synthesizing methods

 |  Login

Show simple item record

dc.contributor Aalto-yliopisto fi
dc.contributor Aalto University en
dc.contributor.author Fagerholm, Annika
dc.date.accessioned 2016-06-13T09:01:19Z
dc.date.available 2016-06-13T09:01:19Z
dc.date.issued 2016
dc.identifier.isbn 978-952-60-6858-9 (electronic)
dc.identifier.isbn 978-952-60-6857-2 (printed)
dc.identifier.issn 1799-4942 (electronic)
dc.identifier.issn 1799-4934 (printed)
dc.identifier.issn 1799-4934 (ISSN-L)
dc.identifier.uri https://aaltodoc.aalto.fi/handle/123456789/20614
dc.description.abstract Nitriles are valuable key intermediates in organic synthesis: they can easily be converted to various other functional groups and heterocycles. They can also be found from small molecular architectures in pharmaceutical product and fine chemicals. In this thesis the nitriles were found to be key components in the synthesis of the target molecules and so it became important to develop safer and more robust methods for their synthesis. This was achieved by developing and using stable sources of nitrile and controlling its release.  The first part of this thesis focuses on the total synthesis of calyculin C. Particularly studies towards the Z,E,E,E-tetraene fragment. The synthesis was based on controlled formation of E- or Z-alkene from acetylides. However, neither of these fragments was successfully coupled with the model coupling partner.  The second part of the thesis describes the nucleophilic cyanation of terminal alkynes. For this purpose 4-cyanato-1,1'-biphenyl as an electrophilic cynataion reagent was used. The reaction was optimized and the substrate scope was studied to cover propargylic, homo-propargylic, and aliphatic alkynes as well as the tolerance of a variety of alcohol protecting groups giving good to acceptable yields. 4-Cyanato-1,1'-biphenyl simple to prepare, crystalline, and stabile is significantly more convenient electrophilic cyanating method comparing to the generally used.  The third, final part of this thesis describes the resynthesis of first selective GTPase-actvating protein small molecule inhibitor 2,6-Bis(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)naphthalene (MINC1) and then eight other analogs. These studies confirmed the dose responsive, selective inhibition of MgcRacGAP. From the synthesized analogues none reached similar inhibition than MINC1. The symmetry of the molecule was also observed to be crucial. Versatile synthesis for disubstituted cyanonaphtalenes, intermediate in the synthesis of analogs, and 2,6-disubstituted heterocyclic naphthalenes was developed. en
dc.description.abstract Nitriilit ovat arvokkaita avainvälituotteita orgaanisessa syntetiikkassa, sillä ne voidaan helposti muuntaa erilaisiksi funktionaalisiksi ryhmiksi ja heterosykleiksi. Niitä käytetään monissa lääkeaineista ja hienokemikaaleista. Tässä väitöskirjassa nitriilit ovat keskeisiä väli- ja lopputotteita ja niinpä turvallisten ja käytettävien synteesimetelmien kehittäminen oli tärkeää.  Väitöskirjan ensimmäinen osa keskittyy kalikuliini C:n kokonaissynteesiin ja erityisesti Z, E, E, E-tetraeeni fragmentin syntetisointiin. Synteesi keskittyi E- ja Z-alkeenien kontrolloituun syntetisointiin asetylidit lähtöaineina. Kuitenkin fragmenttien liittämisessä epäonnistuttiin.  Väitöskirjan toinen osa käsittelee terminaalisten alkyynien syanointia. Tätä tarkoitusta varten 4-syanato-1,1´-bifenyyliä käytettiin elektrofiilisena syanidin lähteenä. Reaktio optimoitiin ja sen käyttöä eritavoin suojatujen propargyylisten, homopropargyylisten ja alifaattisten alkyynien syanoinissa tutkittiin saantojen vaihdellessa hyvästä tyydyttävään. Tämä helposti valmistettava, kiteinen ja stabiili on merkittävästi käytettäväpi verrattuna muihin vastaaviin menetelmiin.  Kolmas ja viimeinen osa käsittelee ensimmäisen selektiivisen GTPase-activaattorin inhibiittorin 2,6-bis(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yl)naftaleenin (MINC1) uudelleensyntetisointia ja kahdeksan analogin synteesiä. Tutkimukset varmistivat MNC1:n annosvaikutteisen selektiivisen MgcRacGAP:n inhiboinnin. Kahdeksasta syntetisoidusta analogista yksikään ei osoittanut MINC1:n verrattavissa olevaan aktiivisuutta, molekyylin symmetrian osoitettiin kuitenkin olevan kriittinen seikka aktiivisuuden kannalta. 2,6-disubstituoitujen heterosyklisten naftaleenien eli analogien ja välituotteena käytetyn 2,6-disyano naftaleenin synteesissä saavutettiin tyydyttävä taso fi
dc.format.extent 150
dc.format.mimetype application/pdf en
dc.language.iso en en
dc.publisher Aalto University en
dc.publisher Aalto-yliopisto fi
dc.relation.ispartofseries Aalto University publication series DOCTORAL DISSERTATIONS en
dc.relation.ispartofseries 114/2016
dc.subject.other Chemistry en
dc.title Studies towards stereoselectively versatile calyculin tetraene and Rho GTPase inhibitor synthesis - development of robust nitrile synthesizing methods en
dc.title Tutkimukset kalikuliini tetraeenin stereoselektiivisesti muunneltavaan synteesiin ja Rho GTPasi-inhibiittoreiden synteesi- kehittäen vakaampia nitriilisynteesimenetelmiä fi
dc.type G4 Monografiaväitöskirja fi
dc.contributor.school Kemian tekniikan korkeakoulu fi
dc.contributor.school School of Chemical Technology en
dc.contributor.department Kemian laitos fi
dc.contributor.department Department of Chemistry en
dc.subject.keyword natural product en
dc.subject.keyword total synthesis en
dc.subject.keyword PP en
dc.subject.keyword nitrile en
dc.subject.keyword Rho GTPase en
dc.subject.keyword luonnonaine fi
dc.subject.keyword kokonaissynteesi fi
dc.subject.keyword Nitriili fi
dc.identifier.urn URN:ISBN:978-952-60-6858-9
dc.type.dcmitype text en
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (monograph) en
dc.type.ontasot Väitöskirja (monografia) fi
dc.contributor.supervisor Koskinen, Ari, Prof., Aalto University, Department of Chemistry, Finland
dc.opn Botta, Bruno, Prof., Sapienza University of Rome, Rome, Italy
dc.contributor.lab Koskinen Research Group en
dc.rev Franzén, Robert, Prof., Tampere University of Technology, Finland
dc.rev Evanno, Laurent, Dr., Université Paris-Sud, France
dc.date.defence 2016-06-17


Files in this item

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search archive


Advanced Search

article-iconSubmit a publication

Browse