C-H-funktionalisoinnit sinkkisulfinaattireagensseilla

 |  Login

Show simple item record

dc.contributor Aalto-yliopisto fi
dc.contributor Aalto University en
dc.contributor.advisor Hietanen, Ari
dc.contributor.author Laiho, Pauli
dc.date.accessioned 2015-02-19T07:26:28Z
dc.date.available 2015-02-19T07:26:28Z
dc.date.issued 2015-01-27
dc.identifier.uri https://aaltodoc.aalto.fi/handle/123456789/15190
dc.description.abstract Aktivoimattomien C–H-sidosten funktionalisointi on erittäin haastavaa. Varsinkin monimutkaisemmilla molekyyleillä ongelmaksi nousee reaktion kemoselektiivisyyden ohella regioselektiivisyys ja stereoselektiivisyys. Sinkkisulfinaattireagenssien avulla aktivoimattomien aromaattisten yhdisteiden C–H-funktionalisointi pystytään tekemään regioselektiivisesti aromaattiseen tai heteroaromaattiseen renkaaseen. Lisäksi regioselektiivisyyttä pystytään säätelemään joissakin tapauksissa liuottimen avulla. Menetelmä helpottaa lääkekehityksessä olevien johtomolekyylien myöhäisen vaiheen muokkaamista, joiden avulla pystytään parantamaan lääkeaineen farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia. Sinkkisulfinaatit syntetisoidaan vastaavasta sulfonyylikloridista sinkin avulla. Ne ovat stabiileja reagensseja, joiden epäillään reagoivan radikaalimekanismilla. Sinkkisulfinaattien reaktiivisuus ja regioselektiivisyys erilaisia heterosyklisiä yhdisteitä kohtaan olivat tämän diplomityön tärkeimmät tutkimuksen aiheet. Kaikissa tutkituissa substraateissa oli heteroareeni-, areeni- ja amidifunktionaalisuus johtuen niiden yleisyydestä lääkeainemolekyyleissä. Heteroareeneina tutkittiin elektroniköyhiä renkaita (pyridiini, pyrimidiini ja pyratsiini) ja elektronirikkaita renkaita (pyrroli, imidatsoli ja oksatsoli). Lisäksi areenin elektronitiheyttä muutettiin tuomalla sinne elektroneja puoleensavetäviä ja elektronitiheyttä luovuttavia substituentteja. C–H-funktionalisointeja tehtiin ensisijaisesti elektrofiilisesti reagoivalla trifluorometyylisinkkisulfinaatilla ja nukleofiilisesti reagoivalla isopropyylisinkkisulfinaatilla. Trifluorometyyliradikaali reagoi parhaiten elektronirikkaaseen areeniin ja pyrroliin. Substraatin sisältäessä nämä molemmat renkaat (N-(3,4-dimetoksibentsyyli)-1H-pyrroli-2-karboksiamidi) reaktiossa syntyi selektiiviseesti vain pyrrolirenkaaseen reagoinutta tuotetta. Isopropyylin regioselektiivisyyttä pystyttiin N-(3,4-difluoribentsyyli)isonikotiiniamidin reaktiossa muuttamaan liuottimen avulla (CHCl3/H2O/TFA tai DMSO) orto- ja meta-tuotteiden välillä. Reagenssien erilaisesta reaktiivisuudesta johtuen N-(3,4-dimetsoksibentsyyli)nikotiiniamidiin molemmat radikaalit saatiin samassa vaiheessa reagoimaan eri renkaisiin. Trifluorometylointia tutkittiin lopuksi kaupalliselle lääkeaine Niapratsiinille (N-(4-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsiini-1-yl)butanaani-2-yl)nikotiinamidi), jonka selektiivisyys oli areenirenkaassa. Menetelmän synteettistä arvoa laskevat tarvittavat ylimäärät sinkkisulfinaattia ja tert-butyylihydroperoksidia, tuotteiden puhdistamisongelmat (reaktioissa syntyy yleensä useita tuotteita ja lähtöainetta jää reagoimatta) sekä reaktioiden pienet saannot jotka ovat substraatista riippuvaisia. Useiden johdannaisten syntyminen yhdellä reaktiolla voi kuitenkin olla lääkeainekemiassa suuri mahdollisuus ja tämä yhdistettynä reaktioiden mietoihin olosuhteisiin, nopeuteen ja kemoselektiivisyyteen tekevät niistä lupaavan lisäyksen lääkeainekemiaan. fi
dc.description.abstract Functionalization of unactivated C–H-bonds is very challenging. Especially with more complicated molecules there are problems concerning chemoselectivity, regioselectivity and stereoselectivity. Regioselective functionalization of unactivated C–H-bonds in aromatic and heteroaromatic rings is possible with zinc sulfinate reagents. Furthermore, in some cases the regioselectivity can be controlled with solvents. This method will ease the late-stage lead compound modification in drug discovery programs that can improve their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Zinc sulfinates are synthesized with sulfonylchlorides and zinc. They are stable reagents which are believed to react by a radical mechanism. The reactivity and regioselectivity of zinc sulfinates towards heterocyclic compounds were the most important research topics of this thesis. All of the studied substrates consisted of heteroarene-, arene- and amide functionalities because of their frequency in drugs. Heteroarenes consisted of electron deficient rings (pyridine, pyrimidine and pyrazine) and electron-rich rings (pyrrole, imidazole and oxazole). Furthermore, the electron densities of arenes were modified with adding electron withdrawing and donating groups in the arene ring. C–H-functionalizations were made with primarily electrophilic trifluoromethyl zinc sulfinate and nucleophilic isopropyl zinc sulfinate. Trifluoromethylradical reacted the best to electron-rich arenes and pyrrole. When substrate consisted of both, the reaction was selective to the pyrrole ring. The regioselectivity of isopropylradical towards N-(3,4-difluorobenzyl)isonicotinamide can be controlled with solvents between ortho- and meta-products. Because of the different reactivity of these reagents, one-pot sequential addition of both reagents to N-(3,4-dimethoxybenzyl)nicotinamide produced products where both trifluoromethyl and isopropyl had reacted to different rings. Finally, trifluoromethylation was studied with commercial drug niaprazine (N-(4-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butan-2-yl)nicotinamide) where the regioselektivity was on the arene ring. The synthetic value of this procedure is decreased by the need of excess zinc sulfinate as well as tert-butylhydroperoxide, often problematic purification of the products (multiple products and unreacted substrate) and the sometimes low and substrate-dependent yields. However, multiple derivatives with one reaction can be an opportunity to the medicinal chemistry. Furthermore, mild reaction conditions, usually fast reactions and chemoselectivity make zinc sulfinates useful reagents for medicinal chemistry. en
dc.format.extent 81+26
dc.language.iso fi en
dc.title C-H-funktionalisoinnit sinkkisulfinaattireagensseilla fi
dc.title C-H-functionalization with zinc sulfinate reagents en
dc.type G2 Pro gradu, diplomityö en
dc.contributor.school Kemian tekniikan korkeakoulu fi
dc.subject.keyword C-H-funktionalisointi fi
dc.subject.keyword regioselektiivisyys fi
dc.subject.keyword heterosykliset yhdisteet fi
dc.subject.keyword trifluorometylointi fi
dc.identifier.urn URN:NBN:fi:aalto-201502191900
dc.programme.major Kemia fi
dc.programme.mcode KE3001 fi
dc.type.ontasot Master's thesis en
dc.type.ontasot Diplomityö fi
dc.contributor.supervisor Koskinen, Ari
dc.programme KEM - Kemian tekniikan koulutusohjelma fi
dc.location PK fi


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search archive


Advanced Search

article-iconSubmit a publication

Browse

My Account